Karfilzomib içeren bakteri destekli-plga nanopartikül formülasyonlarının tasarlanması ve in vitro/in vivo değerlendirilmesi
Design and in vitro/in vivo evaluation of bacteria-mediated carfilzomib-loaded plga nanoparticle formulations
- Tez No: 1008926
- Danışmanlar: PROF. DR. SİBEL PEHLİVAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Farmasötik nanoteknoloji, Pharmaceutical nanotechnology
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tez çalışması kapsamında glioblastom tedavisinde kullanılmak üzere Transforme Eschericia coli Nissle 1917 (Δmsbβ-EcN) konjuge karfilzomib (CFZ) içeren poli(laktik-ko-glikolik asit) (PLGA) nanopartikül formülasyonları hazırlanmış, iki ve üç boyutlu hücre kültürü çalışmaları ve glioblastom modeli oluşturulan deney hayvanları çalışmalarıyla etkinliği değerlendirilmiştir. Bu amaçla, kan dolaşımındaki yarılanma ömrü kısa olan ve kan beyin engelini etkili bir şekilde geçemeyen CFZ'in nanopresipitasyon yöntemiyle PLGA nanopatikül formülasyonu hazırlanmıştır. Hazırlanan nanopartiküllerin küresel yapıda olduğu ve uzun süreli salım yapabildiği gösterilmiştir. Tümör dokusu içindeki ilaç penetrasyonunu artırmak amacıyla, kolonize olmak için özellikle tümörün hipoksik bölgelerini tercih eden E. coli Nissle 1917 (EcN) bakterileri modifiye edilerek nanopartiküller ile konjuge edilmiştir. Gastrointestinal sistem hastalıklarının tedavisinde probiyotik olarak kullanılan EcN bakterilerinin, beyinde oluşabilecek olası antienflamatuvar yanıtlarını engellemek amacıyla gen yapısında bulunan“miristoyltransferase”(msbβ) geni mutasyonu gerçekleştirilmiştir. Seçici besiyerinde üreyen suşlar seçilmiş, gümüş boyama yöntemiyle gen modifikasyonunun sağlandığı teyit edilmiştir. Hazırlanan bakteriler ile nanopartiküllerin konjugasyonu yapılarak farklı görüntüleme teknikleriyle tespit edilmiştir. Hazırlanan formülasyonların iki boyutlu hücre kültürü çalışmaları yapılmış ve hazırlanan nanopartikül formülasyonu sitotoksik özellik gösterirken bakterilerin sitotoksik etkiye neden olmadığı tespit edilmiştir. Üç boyutlu hücre kültürü çalışmalarında bakteri konjuge nanopartikül formülasyonunun nanopartikül formülasyonuna kıyasla sferoid içindeki penetrasyonun daha yüksek olduğu gösterilmiştir. İn vivo çalışmalarda sonuç formülasyonun glioblastom tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur. Beyin dokusunda yapılan histolojik değerlendirmede bakterilerin tümör dokusu dışına çıkmadığı tespit edilmiş ve kanda ölçülen parametrelerde sistemik toksisite gözlenmemiştir.
Özet (Çeviri)
Within the scope of this thesis, poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticle formulations containing carfilzomib (CFZ) conjugated with transformed Escherichia coli Nissle 1917 (Δmsbβ-EcN) were developed for the treatment of glioblastoma. The efficacy of these formulations was evaluated through two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) cell culture studies, as well as in vivo experiments using glioblastoma animal models.To overcome the challenges of CFZ, such as its short biological half-life in systemic circulation and its inability to effectively cross the blood-brain barrier (BBB), PLGA nanoparticle formulations were prepared via the nanoprecipitation method. The resulting nanoparticles exhibited a spherical morphology and demonstrated a sustained release profile. To enhance drug penetration within the tumor tissue, E. coli Nissle 1917 (EcN) bacteria—which selectively colonize the hypoxic regions of tumors—were modified and conjugated with the nanoparticles.To prevent potential pro-inflammatory responses in the brain, the myristoyltransferase (msbβ) gene of the EcN bacteria (commonly used as a probiotic for gastrointestinal disorders) was mutated. Strains successfully grown in selective media were isolated, and the gene modification was confirmed using the silver staining method. The conjugation of the modified bacteria with the nanoparticles was verified using various imaging techniques.In 2D cell culture studies, while the nanoparticle formulations exhibited significant cytotoxicity, the bacteria alone did not induce toxic effects. 3D cell culture assays demonstrated that the bacteria-conjugated nanoparticle formulations achieved superior penetration into spheroids compared to the standalone nanoparticle formulations. In vivo studies confirmed that the final formulation was effective in the treatment of glioblastoma. Histological evaluations of brain tissue revealed that the bacteria remained localized within the tumor tissue, and systemic toxicity parameters measured in the blood remained within normal ranges.
Benzer Tezler
- Multipl miyelom hastalarında görülen kardiyovasküler ve trombotik komplikasyonların değerlendirilmesi
Evaluation of cardiovascular and thrombotic complications in patients with multiple myeloma
KADİR ÇELİKATEŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. VİLDAN GÜRSOY
- Lenalidomid bazlı tedavi alan multiple myelom hastalarında gelişen advers olayların retrospektif değerlendirilmesi
A retrospective analysis of adverse events in multiple myeloma patients receiving lenalidomide based therapy
ÇİĞDEM ÇOLAKEL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
HematolojiDüzce Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİRGÜL ÖNEÇ
- Karfilzomib'in ilgili bileşiklerinin farmasötik form içerisinde ters faz CPLC yöntemi ile incelenmesi
Investigation of related compounds of carfilzomib in pharmaceutical form by reversed phase HPLC method
ELİF GÖKMEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Kimyaİstanbul ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SIDIKA TOKER
- Carfilzomib dirençli multipl miyelom hücrelerinde kanser testis antijenlerinin ifadelerinin araştırılması
Investigation of expression of cancer testis antigens in carfilzomib-resistant multiple myeloma cells
YAKUPHAN BAYKAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyolojiBurdur Mehmet Akif Ersoy ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DİLARA AKÇORA YILDIZ
- Multiple miyeloma'da toll like reseptörleri ve sinyal yolu bileşenlerinin hastalık patolojisiyle ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the relationship of toll like receptors and signal path components with disease pathology in Multiple myeloma
KAMURAN AVCI
Doktora
Türkçe
2022
GenetikAfyonkarahisar Sağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MÜJGAN ÖZDEMİR ERDOĞAN