Investigation of sorafenib resistance mechanisms and the effects of TAp73β transcription factor on cell proliferation, metastasis, and angiogenesis in the presence of sorafenib in a zebrafish xenograft model in hepatocellular carcinoma
Hepatoselüler karsinomada sorafenıb direnç mekanizmalarının ve TAp73β tranksripsiyon faktörünün sorafenıb varlığında hücre proliferasyonuna, mestastaza, ve anjiyogeneze olan etkisinin zebralığı ksenograft modelinde incelenmesi
- Tez No: 1011517
- Danışmanlar: DOÇ. DR. EVİN İŞCAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Hepatoselüler Karsinoma (HSK) en yaygın görülen karaciğer kanseri olup, kansere bağlı ölümler arasında üçüncü sırada yer almaktadır. İleri evre HSK hastaları için geliştirilen ilk sistemik tedavi ajanı olan Sorafenib, sağkalımı uzatsa da hastaların büyük bir kısmı 6 ay içerisinde Sorafenib'e karşı direnç geliştirmektedirler. Sorafenib direncinde çeşitli genetik değişikliklerin rol oynadığı bilinmekle birlikte, ileri evre HSK'da tek tedavi seçeneğinin hala Sorafenib olması, bu direncin altında yatan moleküler mekanizmaların aydınlatılmasının önemini ortaya koymaktadır. P53 ailesinin bir üyesi olan p73 geni, hücre proliferasyonu ve hücresel stres yanıtı gibi birçok çeşitli süreçte rol oynayan bir tümör baskılayıcı gen olarak bilinmektedir. P73 kanserlerde nadiren mutasyona uğramasına rağmen, izoformlarının kanser progresyonundaki rolleri büyük ölçüde bilinmemektedir. Laboratuvarımızda yapılan bir çalışmada, TAp73β izoformunun aşırı ekspresyonunun HSK tümorigenezine katkıda bulunabileceğini ortaya koymuştur. Bu hipotezi test etmek için, Hep3BTAp73β hücreleri kullanarak Doksisiklin var/yok ve Sorafenib var/yok koşullarında zebra balığı ksenograft modeli oluşturuldu ve bu koşulların yarattığı moleküler etkiler RNA sekanslama yöntemi ile analiz edildi. Bu analiz kapsamında, diferansiyel gen ekspresyon analizi, gen seti zenginleştirme analizi ve yolak zenginleştirme analizi gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlar, hücresel stress yanıtı, anjiyogenez, metastaz ve hücre proliferasyonu ile ilişkili olan genlerin ifadelerinde anlamlı değişiklikler olduğu görülmüştür. Bu analizler doğrultusunda, GDF15, DKK1, CCN1, AGT, HES1 ve KRT17 en çok öne çıkan aday genler olmuştur. Bu genler arasından GDF15, TAp73β'nın olası aşağı akım hedefi olarak tanımlanmış ve hem transkripsiyonel seviyede hem de protein seviyesinde doğrulanmıştır. Sonuç olarak, bu çalışma TAp73β'nın HSK'da hücre proliferasyonu, metastaz, anjiyogenez ve Sorafenib direncinde rol oynayan çeşitli transkripsiyonel ağları düzenlediğini ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular Carcinoma (HCC) is the most common liver cancer and third leading cause of cancer-related deaths worldwide. Sorafenib, the first systematic therapy developed for the advanced-stage HCC patients, improves the survival; however, most patients gain resistance within 6 months. Although various genetic alterations have been implicated in Sorafenib resistance, it remains the only therapeutic option for advanced-stage HCC remarking the importance of elucidating molecular mechanisms underlying the Sorafenib resistance. Thus, in this study our aim is to investigate the role of TAp73β transcription factor in Sorafenib resistance in HCC. P73 gene, p53 family member, is a tumor suppressor gene regulates various processes including cell proliferation and cellular stress response. P73 rarely mutates in cancer, however p73 has various isoforms and their role in cancer progression remain largely unknown. Previous study done in our lab revealed that TAp73β isoform overexpression might contribute to HCC tumorigenesis. To test this hypothesis, zebrafish xenograft model was created with Hep3BTAp73β cells under Doxycycline -/+ and Sorafenib -/+ conditions and analyzed by RNA-sequencing including differential expression, gene set enrichment, and pathway enrichment analyses. These analyses revealed marked alterations in gene sets associated with angiogenesis, cell proliferation, and metastasis. Based on these analyses GDF15, DKK1, CCN1, AGT, HES1, and KRT17 were identified as prominent candidate genes and GDF15 was identified as the potential downstream target of TAp73β and further validated at transcriptional and protein level. In conclusion, this study reveals that TAp73β modulates various transcriptional networks to induce cell proliferation, metastasis, angiogenesis, and Sorafenib resistance in HCC.
Benzer Tezler
- Effects of PI3K/AKT/mTOR and VEGFR pathway inhibitors on liver cancer stem cells and bioactivities of novel pyrazolic chalcone derivatives on liver cancer
PI3K/AKT/mTOR ve VEGFR sinyal yolakları inhibıtörlerin karaciğer kanseri kök hücreleri üzerindeki etkileri ve pirazolik kalkon türevlerinin karaciğer kanseri üzerindeki biyoaktiviteleri
DENİZ CANSEN KAHRAMAN
Doktora
İngilizce
2017
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. IŞIK YULUĞ
PROF. RENGÜL ATALAY
- Investigation of the potential of antibiofilm effective agents to overcome drug resistance developed in hepatocellular carcinoma
Hepatosellüler karsinomda gelişen ilaç direncinin aşılması için antibiyofilm etkili ajanların potansiyellerinin araştırılması
NİSA BALTACI
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
GenetikKadir Has ÜniversitesiMühendislik Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
YRD. DOÇ. DR. EBRU BİLGET GÜVEN
- Hepatoselüler karsinomada PLXNC1 ifadesi ile çoklu kinaz inhibitör yanıtı arasındaki ilişkinin preklinik olarak araştırılması
Preclinical investigation of the relationship between PLXNC1 expression and multiple kinase inhibitor response in hepatocellular carcinoma
GAMZE GÜNGÖR TOPCU
Doktora
Türkçe
2025
GenetikGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TAMER YAĞCI
- Investigation of novel small molecular inhibitors targeting c-MET activation
C-MET'in aktivasyonunu hedefleyen yeni küçük molekül inhibitörlerin araştırılması
RACHEL HELENA JANTJIES
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÖKHAN KARAKÜLAH
PROF. DR. SAFİYE NEŞE ATABEY
- Repurposing trifluoperazine in combination with kinase inhibitors for glioblastoma therapy: insights from in vitro and larval zebrafish in vivo models
Glioblastoma tedavisi için kinaz inhibitörleriyle kombine trifluoperazinin yeniden amaçlandırılması: ın vitro ve larval zebra balığı ın vivo modellerinden bulgular
RANA ACAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI