Investigation of novel small molecular inhibitors targeting c-MET activation
C-MET'in aktivasyonunu hedefleyen yeni küçük molekül inhibitörlerin araştırılması
- Tez No: 972537
- Danışmanlar: PROF. DR. GÖKHAN KARAKÜLAH, PROF. DR. SAFİYE NEŞE ATABEY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Hepatoselüler karsinoma (HCC), dünya çapında en sık görülen altıncı kanser olup, kanserle ilişkili ölümlerde dördüncü sırada yer almaktadır. Hepatosit Büyüme Faktörü (HGF) ve reseptörü c-Met, embriyogenezi ve organ rejenerasyonunu düzenlemek için gereklidir. HGF/c-Met yolundak sinyal yolağındaki bozukluklar, tümör hücrelerinin çoğalmasına, sağ kalımına ve hareketliliğine neden olarak HCC gelişimine ve ilerlemesine neden olur. HCC hastalarının çoğuna, tanısal kısıtlamalar nedeniyle, genellikle ileri evrede tanı konur. Sorafenib gibi ileri HCC tedavileri, tedavi edilen hastaların yalnızca %30 'unda etkilidir ve uzun süreli kullanımdan sonra sıklıkla ilaca karşı direnç görülür. Bu çalışmada, ilk olarak TCGA-LIHC HCC hasta kohortunda bulunan hastalarıda biyoinformatik analizler yaparak, hastaları yüksek ve düşük c-Met veya HGF eksprese edenler olmak üzere gruplandırdı. Daha sonra HGF/Met aktivasyonu bulunan ve bulunmayan hasta gruplarındaki farklılıkları belirlemek için için diferansiyel gen ekspresyonu analizi gerçekleştirildi. Sonuçlarımız, her iki genin de yüksek olduğu grupta bazı yolaklarının yüksek gruplarında kesiştiğini ortaya koydu. Daha sonra, önceki bir çalışmada yeni ilaç adayı olarak tanımlanan beş küçük moleküler inhibitörün, hücre içi alanını bloke ederek c-Met üzerindeki özelliklerini test ettik. MTT testi ve moleküler yerleştirme analizinin ardından, beş inhibitörden ikisi (inhibitör 1 ve inhibitör 9) HuH-7 hücre hattında daha ileri in vitro analiz için seçildi. İnhibitör 1, HuH-7 hücrelerinde hareketliliği azaltırken, iİnhibitör 9 koloni boyutunu küçülttü. İnhibitör 1, c-Met, Erk1/2 ve Akt aktivasyonunu baskılarken, İnhibitör 9 Erk1/2 aktivasyonunu azalttı. İnhibitörlerin hiçbiri, HuH-7 hücrelerinde apoptozu indüklemedi. Genel olarak, her iki inhibitör de nM konsantrasyonlarda c-Met ve aşağı yöndeki molekülleri inhibe etti . Bu inhibitörlerden özellikle inhibitör 1 düşük konsantrasyonlarda sitotoksik etki ve hücre motilitesini inhibe ediyor olması bu inhibitörün gelecekte HCC tedavisinde kullanılabileceğini desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular Carcinoma (HCC) is globally ranked as the sixth most common cancer and fourth in cancer associated deaths. Hepatocyte Growth Factor (HGF) and its receptor c-MET are essential for modulating embryogenesis and organ regeneration. Abnormal sustained signaling in the HGF/c-MET pathway causes cell proliferation, survival and motility in tumor cells, thus contributing to the development and progression of HCC. Due to diagnostic limitations, majority of HCC patients are commonly diagnosed in the advanced stage. Treatments for advanced HCC such as sorafenib is only effective in 30% of treated patients and resistance to the drug is frequently observed after extended use. In this study, we first conducted bioinformatic analyses on patients in the TCGA-LIHC HCC patient cohort, grouping them into those with high and low c-Met or HGF expression. We then, performed differential gene expression analysis to gain insight into molecular mechanisms and pathways in high vs low c-Met and HGF groups. Our results revealed top enriched pathways and some pathways intersected in the high groups of both genes. We then tested the characteristics of five small molecular inhibitors, identified as novel drug candidates in a previous study, for c-Met via blocking its intracellular domain. Following MTT assay and molecular docking analysis, two (Inhibitor 1 and Inhibitor 9) out of the five inhibitors were selected for further in-vitro analysis in HuH-7 cell line. Inhibitor 1 decreased motility and Inhibitor 9 reduced colony size in HuH-7 cells. Inhibitor 1 suppressed c-Met, Erk1/2 and Akt activation while Inhibitor 9 reduced Erk1/2 activation. None of the inhibitors induced apoptosis due to possible apoptotic resistance in the HuH-7 cells. Overall, both inhibitors inhibited c-Met and downstream molecules at nM concentrations. Of these inhibitors, inhibitor 1, in particular, exhibited cytotoxic effects and inhibited cell motility at low nM concentrations, supporting its potential use in the treatment of HCC in the future.
Benzer Tezler
- The identification and validation of novel approaches to treat acute myeloid leukaemia
Akut Myeloid Lösemi'nin tedavisinde yeni yaklaşımların belirlenmesi ve validasyonu
NURETTİN AYVALI
- CRISPR-Cas9 based investigation of chromatin modifiers in human somatic cell reprogramming
CRISPR-Cas9 aracılığı ile kromatin modifiye eden genlerin insan hücre yeniden programlanmasında incelenmesi
CAN AZTEKİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiBiyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. TEVFİK TAMER ÖNDER
- Determination of the atomic structure of Bag-1S:p97/VCP interaction, an important complex for ubiquitin-dependent degradation mechanism in breast cancer
Meme kanserinde ubikitin bağımlı yıkım mekanizması açısından önemli bir kompleks olan Bag-1S:p97/VCP etkileşiminin atomik düzeyde yapısının belirlenmesi
EZGİ BAŞTÜRK
Doktora
İngilizce
2025
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Kanser tedavisi için EGFR ve HER2 proteinlerine yönelik yeni triazol bileşiklerinin moleküler modelleme yöntemi ile etkileşim mekanizmasının incelenmesi
Investigation of the interaction mechanism of new triazole compounds targeting EGFR and HER2 proteins for cancer treatment using molecular modeling method
DAMLA KILINÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
BiyoteknolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiBiyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİZEM TATAR YILMAZ
- Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi
Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods
GÜLŞAH AYDIN
Doktora
Türkçe
2020
Biyofizikİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI