Gastrik kanser tedavisi için lipozom formülasyonlarının geliştirilmesi
Development of liposome formulations for gastric cancer treatment
- Tez No: 1012407
- Danışmanlar: PROF. DR. ZERRİN SEZGİN BAYINDIR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Brusatol, Oksaliplatin, Brusatol, Oxaliplatin
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Gastrik kanserler en çok rastlanılan kanser türlerinden olup mortalite oranı başta Asya olmak üzere dünya genelinde oldukça yüksektir. Cerrahi, mide kanserlerinin tedavisinde altın standart olarak kabul görmektedir ancak pek çok vaka cerrahinin önerilmediği ileri evrelerde tanı almakta ve bu nedenle radyoterapi, kemoterapi gibi tedavilerle sınırlı başarı sağlanabilmektedir. Kemoterapide görülen ilaç direnci tedavi başarısının önündeki en önemli problemlerdendir. Kemoterapötik ajanların tümör hücrelerine etkili bir şekilde alınmamaları, geri akış pompaları ile hücrelerden maddelerin geri salımı, hedef hücrelere etkin maddelerin ulaşamaması tedavide kısıtlayıcı problemlerdir. Sağlıklı hücrelerde oksidatif strese karşı koruyucu işlev gösteren bir transkripsiyon faktörü olan Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf-2) yolağının aşırı aktivasyonunun kanser hücrelerinin direnç geliştirmesine neden olduğu bilinmektedir. Bu durum klinikte kullanılan antineoplastik ajanların etkinliğinin düşmesiyle tedavinin uzamasına veya tamamen başarısız olmasına neden olmaktadır. Bu noktada Nrf-2 yolağının inhibisyonu ile direnç gelişen antineoplastik ajanların terapötik etkinliğinin yükselebileceğine yönelik çalışmalar umut verici olmuştur. Dolayısıyla Nrf-2 inhibitörlerinin antineoplastik ilaçlarla kombine kullanımı sinerji etki sağlamaktadır. Güncel çalışmalar, kemoterapide gelişen ilaç direncinin kombine ilaç tedavileriyle aşılmasına ve nano ilaç taşıyıcı sistemlerin kullanımına yönelmiştir. Bu yüksek lisans çalışmasında gastrik kanserlerin tedavisinde kullanılmak üzere, lipozomal sistem içerisinde kombine ilaç kullanımı stratejisi ile yenilikçi formülasyonların geliştirilmesi amaçlanmıştır. Diğer platin bazlı antineoplastik ajanlara kıyasla daha az yan etki profili gösteren ancak direnç gelişme problemi olan oksaliplatin ve bir Nrf-2 inhibitörü olan brusatolü bir arada içeren lipozom ve misel-lipozom hibrit ilaç formülasyonları geliştirilerek karakterize edilmiş ve gastrik kanser hücreleri üzerindeki sitotoksik özellikleri incelenmiştir. Oksaliplatin ve brusatolün tekli (misel ve/veya lipozom), dual lipozom ve hibrit lipozom sistemlerine enkapsülasyonu yapılmış ve taşıyıcılar küresel formda elde edilmiştir. Lipozom imalatında ince film yöntemi ve yüksek devirli santrifüjle serbest maddenin uzaklaştırılması ideal yöntemler olarak değerlendirilmiştir. Lipozom imalatında türevlendirilmiş fosfolipit kullanımının enkapsülasyonu artırma etkinliğinin belirli bir PEG zinciri uzunluğunda optimum bulunmuştur. Miseller sistemlerde azalan polimer:etkin madde oranı enkapsülasyon etkinliğini düşürmüştür. Lipozomlara her iki etkin maddenin de ko-enkapsülasyonu başarıyla sağlanmıştır. Etkin madde içermeyen boş formülasyonların toksisite açısından güvenilirliği belirlenmiştir. Etkin maddelerin kombine bir şekilde uygulanması oksaliplatin toksisitesini genel olarak incelenen tüm gastrik kanser hücre hatlarında (HGC27, AGS ve MKN-45) artırmıştır. Hazırlanan formülasyonlar etkin maddelerin saf hallerine kıyasla hücre canlılığında anlamlı derecede artış sağlamamıştır, büyük oranda etki korunmuştur. Sitotoksisite testlerinin in vivo testlerden EPR etkisinin, eliminasyonun olmaması gibi majör farklılıkları vardır. Bu durum göz önünde bulundurulursa geliştirilen formüllerin in vivo etkinliklerinin araştırılmaya değer olduğu düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Gastric cancer is one of the most common cancers, and its mortality rate is quite high worldwide, particularly in Asia. Surgery is considered as the gold standard in the treatment of gastric cancer, but many cases are diagnosed at advanced stages when surgery is not recommended, and therefore, treatments such as radiotherapy and chemotherapy offer limited success. Drug resistance in chemotherapy is a major obstacle to treatment success. Ineffective uptake of chemotherapeutic agents by tumor cells, efflux of substances from cells via efflux pumps, and inability of active substances to reach target cells are all limiting issues in treatment. Overactivation of the Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf-2) pathway, a transcription factor that protects healthy cells against oxidative stress, is known to cause cancer cells to develop resistance. This decreases the effectiveness of clinically used antineoplastic agents, leading to prolonged or complete treatment failure. At this point, studies suggesting that inhibiting the Nrf-2 pathway can increase the therapeutic efficacy of antineoplastic agents that develop resistance have been promising. Therefore, the combined use of Nrf-2 inhibitors with antineoplastic drugs provides a synergistic effect. Current studies are focused on overcoming drug resistance developing in chemotherapy with combined drug therapies and the use of nano-drug delivery systems. This master's degree study aimed to develop innovative formulations using a combined drug delivery strategy within a liposomal system for the treatment of gastric cancer. Liposome and micelle-liposome hybrid drug formulations containing oxaliplatin, which has a lower side effect profile compared to other platinum-based antineoplastic agents but is associated with resistance development, and brusatol, an Nrf-2 inhibitor, were developed and characterized, and their cytotoxic properties on gastric cancer cells were investigated. Oxaliplatin and brusatol were encapsulated in single (micelle and/or liposome), dual liposome, and hybrid liposome systems, and the carriers were obtained in spherical form. The thin-film hydration method and high-speed centrifugation for purifying liposomes were considered ideal for manufacturing. The encapsulation-enhancing effectiveness of derivatized phospholipids in liposome manufacturing was found to be optimal at a specific PEG chain length. In micellar systems, a decreasing polymer:active substance ratio reduced encapsulation efficiency. Co-encapsulation of both active substances into liposomes was successfully achieved. The toxicity safety of drug-free formulations was shown. The combined application of active substances generally increased oxaliplatin toxicity in all gastric cancer cell lines (HGC27, AGS, and MKN-45). The prepared formulations did not significantly increase cell viability compared to the pure forms of the active substances, and the effect was largely preserved. Cytotoxicity tests have major differences from in vivo tests, such as the lack of EPR effect and elimination. Considering this, the in vivo efficacy of the developed formulations may be worth investigating.
Benzer Tezler
- H.pylori (+) / (-) gastrit ve gastrik kanser örneklerinde gen metilasyon paternlerinin değerlendirilmesi
To evaluate the methylatıon profıles of genes ın gastrıtıs and gastrıc cancer
MURAT ÖZNUR
Doktora
Türkçe
2011
GenetikEskişehir Osmangazi ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVİLHAN ARTAN
- Helikobakter pilori enfeksiyonunun gastrik hücre proliferasyonu ve apopitozis üzerine etkileri
The effect of Helicobacter pylori infection on gastric cell proliferation and apoptosis
GÖKHAN TEMİZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2007
GastroenterolojiEskişehir Osmangazi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF.DR. TÜLAY SARIÇAM
- Mide kanseri hücrelerinde olea europaea yaprak özütünün tedavi edici potansiyelinin araştırılması
Investigation of the treatment potential of“olea europaea leaf extract”in gastri̇c cancer cells
ÇAĞLA TEKİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Tıbbi BiyolojiBursa Uludağ ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BERRİN TUNCA
- Helicobacter pylori izolatlarında klaritromisin direncini ve cagA geni varlığını birlikte belirleyecek bir ?eş-zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu? (real-time PCR) yönteminin geliştirilmesi
Development of a simultaneous detection of the clarithromycin resistance and the cagA gene status by“real-time polymerase chain reaction”in helicobacter pylori isolates
PEREN HATİCE BAĞLAN
- Kemoterapiye dirençli yumurtalık kanserine karşı nanotıp tabanlı yenilikçi gen terapi sistemlerinin geliştirilmesi
Development of nanomedicine based innovative gene therapy systems against chemotherapy resistant ovarian cancer
DİLEK KANARYA
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Bilim ve TeknolojiErciyes ÜniversitesiNanobilim ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖMER AYDIN