Geri Dön

Analysis of the genetic overlap between dementia and psychiatric disorders using statistical genetics tools

İstatistiksel genetik araçları kullanarak demans ve psikiyatrik bozukluklar arasındaki genetik örtüşmenin analizi

PDF İndir

  1. Tez No: 1013106
  2. Yazar: GÜNEŞ ŞAYAN CAN
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Psikiyatri, Genetik, Psychiatry, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
  10. Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Genetik ve epidemiyolojik kanıtlar, psikiyatrik bozukluklar ile demans alt tiplerinin örtüşen risk mimarilerine sahip olduğuna işaret etmekte, ancak bu örtüşmenin biyolojik yapısı alt tip düzeyinde yeterince aydınlatılamamıştır. Bu tez, söz konusu paylaşılan genetik mimariyi; global korelasyon, lokus düzeyinde çözünürlük, çok değişkenli faktör modelleri ve hücresel zenginleşme analizlerini kapsayan çok katmanlı bir çerçevede incelemeyi amaçlamıştır. Avrupa kökenli örneklemlere ait GWAS özet istatistikleri kullanılarak Alzheimer hastalığı (ALZ), vasküler demans (VaD), Lewy cisimcikli demans (LBD) ve davranışsal varyant frontotemporal demans ile affektif bozukluk alt tipleri ve psikiyatrik/madde kullanım fenotipleri; üç tamamlayıcı analiz kolu üzerinden LDSC, conjFDR, SUPERGNOVA, Genomic SEM, FUMA anotasyonu ve expression-weighted cell-type enrichment yöntemleriyle analiz edilmiştir. Affektif alt tip–demans ikili analizlerinde APOE–TOMM40–APOC1 bölgesi tekrarlayan transdiyagnostik odak olarak öne çıkarken, TMEM106B'de diskordant pleiotropi saptanmış; LBD–rekürren depresyon için GRM2/DOCK3 ve ALZ–distimi için 16p11.2 kümesi alt tipe özgü sinyaller olarak belirlenmiştir. Çok değişkenli modeller, VaD'ın psikotik, madde kullanımı ve içselleştirme boyutlarıyla farklı biyolojik yollar üzerinden örtüştüğünü göstermiştir: psikotik eksen için nörogelişimsel ve glutamaterjik yolaklar, madde kullanım ekseni için kortiko-striatal plastisite genleri, içselleştirme ekseni için chr9p23'teki nörovasküler sinyal ve omnibus modelde sinaptik, lizozomal ve oksidatif stres mekanizmaları saptanmıştır. ALZ–psikiyatrik çift analizlerinde ortak lokuslar APP işlenmesi (ADAM10), MAPT/CRHR1 bölgesi, immün-epigenetik düzenleyiciler, lipid-vasküler bütünlük genleri (SULT2B1/RASIP1/NTN5) ve DNA onarımı/RNA işleme yolaklarına (ERCC2, NRBF2) haritalanmış; hücre tipi zenginleşme analizleri endotelyal-müral hücreleri ve derin katman kortikal piramidal nöronları işaret etmiştir. Sonuçlar, psikiyatrik bozukluklar ile demans arasındaki genetik örtüşmenin heterojen, alt tipe bağımlı ve çoklu biyolojik eksenler üzerinde organize olduğunu göstermekte; etiyolojinin aydınlatılmasında alt tip duyarlı genomik analizlerin önemini vurgulamaktadır.

Özet (Çeviri)

Epidemiological and genetic evidence suggests that psychiatric disorders and dementia subtypes share overlapping risk architectures, yet this overlap remains poorly characterized at the subtype level. This dissertation aimed to dissect shared genetic architecture between psychiatric phenotypes and dementia subtypes using a multilayered framework spanning global correlation, locus-level resolution, multivariate factor models, and cellular enrichment. European-ancestry GWAS summary statistics for Alzheimer's disease (ALZ), vascular dementia (VaD), Lewy body dementia (LBD), and behavioral-variant frontotemporal dementia, together with affective disorder subtypes and psychiatric/substance use phenotypes, were analyzed through three complementary arms using LDSC, conjFDR, SUPERGNOVA, Genomic SEM, FUMA annotation, and expression-weighted cell-type enrichment. In affective subtype–dementia pairwise analyses, APOE–TOMM40–APOC1 emerged as a recurrent transdiagnostic hub, while TMEM106B exhibited discordant pleiotropy; subtype-specific signals included GRM2/DOCK3 for LBD–recurrent depression and 16p11.2 for ALZ–dysthymia. Multivariate models showed that VaD is genetically correlated with psychotic, substance use, and internalizing psychiatric dimensions through distinct routes: neurodevelopmental and glutamatergic pathways for the psychotic axis, cortico-striatal plasticity genes for substance use, a neurovascular regulatory signal at chr9p23 for the internalizing axis, and synaptic, lysosomal, and oxidative stress mechanisms in the omnibus model. ALZ–psychiatric pair analyses identified shared loci in APP processing (ADAM10), the MAPT/CRHR1 region, immune-epigenetic regulators, lipid-vascular integrity genes (SULT2B1/RASIP1/NTN5), and DNA repair/RNA processing pathways (ERCC2, NRBF2), with cell-type enrichment implicating endothelial-mural cells and deep-layer cortical neurons. These findings demonstrate that psychiatric–dementia genetic overlap is heterogeneous, subtype-dependent, and organized along multiple biological axes, underscoring the necessity of subtype-sensitive genomic analyses for clarifying shared etiology between psychiatric illness and neurodegeneration.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    170840

    Molecular analysis of polyglutamine diseases and investigation of the interaction between huntingtin and nuclear receptor corepressor

    Poliglutamin hastalıklarının moleküler tanısı ve huntingtin ve nükleer korepresör arasındaki ilişkinin araştırılması

    NAGEHAN ERSOY

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2005

    BiyokimyaBoğaziçi Üniversitesi

    PROF. NAZLI BAŞAK

  2. Tez No

    721458

    Köyceğiz gölü ve Kocagöl'de yaşayan Coptodon (Perciformes: Cichlidae ) türleri: Genetik ve morfolojik veriler ışığında tanısı

    Coptodon (Perciformes: Cichlidae) species living in Koyceğiz lake and Kocagol: Diagnosis in the light of genetic and morphological data

    DİLARA SARIBAŞ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyolojiAkdeniz Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ NEHİR KAYMAK

    PROF. DR. BATTAL ÇIPLAK

  3. Tez No

    68336

    The Genetic structure of Anatolian Turkish population based on fifteen loci

    Onbeş lokusa dayalı Anadolu Türk toplumunun genetik yapısımım saptanması

    AYŞE ERGÜVEN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    1997

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İNCİ TOGAN

  4. Tez No

    204087

    Şizofreni ve bipolar hastalıklarında rol oynayan genlerin araştırılması

    The investigation of the genes involved in schizophrenia and bipolar disorders

    MAVİ DENİZ SÖZÜGÜZEL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    GenetikKocaeli Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ SAZCI

  5. Tez No

    238750

    Reassessment of genetic diversity in native turkish sheep breeds with large numbers of microsatellite markers and mitochondrial DNA (MTDNA)

    Yerli türk koyun ırklarının genetik çeşitliliklerinin yüksek sayıda mikrosatelit belirteçleri ve mitokondriyal DNA (MTDNA) ile yeniden araştırılması

    ŞÜKRÜ ANIL DOĞAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İNCİ TOGAN

Geri Dön