Investigation of the role of pericytes in hypertension-relatedcerebral small vessel disease
Hipertansiyon ilişkili serebral küçük damar hastalığında perisitlerin patofizyolojideki rollerinin araştırılması
- Tez No: 1014834
- Danışmanlar: PROF. DR. YASEMİN GÜRSOY ÖZDEMİR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Nöroloji, Biology, Neurology
- Anahtar Kelimeler: hipertansiyon, serebral küçük damar hastalığı, kan-beyin-bariyeri, perisit, fibrozis, hypertension, cerebral small vessel disease, blood-brain-barrier, pericyte, fibrosis
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nörobilim Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Nörobilim Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Giriş: Toplumda ortalama yaşam süresinin uzaması beraberinde yaşlanma ile görülen kognitif kapasitede azalma ve demans oranının artmasını önemli bir sorun olarak karşımıza çıkarmaktadır. Derin beyin damarlarında tıkanmalar, küçük damar hastalığı ve beyaz cevher lezyonları yaşlılıkla birlikte artmaktadır ve bu lezyonların kognitif kapasitenin azalmasında önemli rol oynadığı klinik çalışmalar tarafından gösterilmiştir. Hipertansiyon (HT), küçük damar hastalığı, perivasküler fibrozis ve demansla ilişkilendirilen kronik bir hastalıktır. Perivasküler fibrozis beyinde atık maddelerin temizlenmesini zorlaştırmaktadır. Son çalışmalar perisitlerin bu artmış fibrozisten sorumlu olabileceği yönündedir. Amaç: Biz de bu çalışmada transgenik perisit ablate fare modelinde HT tetikleyerek, perisitlerin tansiyon değerleri, hastalık seyri, kognisyon ile beyinde fibrozis ve atık maddelerin temizlenmesi üzerindeki etkilerini incelemeyi amaçladık. Yöntem: Kondisyonel perisit ablasyonu oluşturulması için, CreER+/- fareler ile Rosa26- DTA176+/+ fareler çaprazlandı. Genotipleme analizine göre CreER+Rosa26- DTA176+/+ pozitif olan 28 hayvana 2 gün tamoksifen enjeksiyonu yapılarak perisitleri ablate edildi. C57BL/6 ırkından 24 hayvan ise kontrol grubu olarak kullanıldı. Tüm hayvanlara HT modeli oluşturulmak üzere subkutan sürekli infüzyon pompası yerleştirilerek 28 gün 1000ng/kg/gün Anjiotensin-II infüzyonu verildi. Modelin validasyonu kuyruk manşonundan tansiyon ölçümü yapılarak gerçekleştirildi. Deneyin vii son haftasında lokomotor ve kognitif değişiklikler açık alan, y-labirenti ve yeni nesne tanıma testleri ile değerlendirildi. Deneyin sonunda tüm hayvanlara sisterna magna yoluyla floresan işaretli amiloid-beta (Aβ) enjekte edildi. 45 dakika sonra perfüze edilen hayvanlarda Aβ'nın beyinden temizlenmesi gruplar arasında karşılaştırıldı. Bulgular: Bir aylık modelin sonunda hayvanların tansiyon değerleri başlangıç ölçümlerine göre anlamlı olarak yükseldi. Perisit ablate olan gruplar tansiyon ölçümleri daha düşük olma eğilimindeydi. Açık alan testi sonuçlarında, perisit ablate olan gruplar da normal perisit gruplarına göre katedilen toplam kare sayısı anlamlı olarak azaldı. Kognitif testlerde çalışma belleğine ve yeni objeyi ayırt etme indexine bakıldığında perisit ablate hipertansiyon grubunda daha düşüktür. Aβ'nın beyinden temizlenmesi, intraventriküler, pial arterler, intra parankimal ve pial venlere belirtecin taranması ile gerçekleştirildi. 45 dakika sonra normal perisit grubunda Aβ yalnızca venlerde izlenirken, perisit ablate grupta ise yaygın olarak parankime yayıldığı ancak venlere ulaşmadığı tespit edildi. Sonuç: Perisit ablasyonu hipertansiyon modelinde tansiyon değerlerinin daha düşük seyretmesine yol açmaktadır. Ayrıca belirgin lokomotor yavaşlık ve Aβ temizlenmesinin gecikmesi ve intraparankimal birikmesi ile ilişkilidir. Dolayısıyla sağlıklı perisitler HT zemininde toksik maddelerin beyinden temizlenmesinde ve demanstan korunmada kritik öneme sahip olabilir.
Özet (Çeviri)
Introduction: The increase in the average life expectancy in society brings with it a decrease in cognitive capacity and the increase in the rate of dementia seen with aging as an important problem. The prevalence of occlusions in deep brain veins, small vessel disease, and white matter lesions grows as individuals age. Clinical research has demonstrated that these lesions significantly contribute to the decline in cognitive function. Hypertension (HT) is a chronic disease associated with small vessel disease, perivascular fibrosis and dementia. Perivascular fibrosis makes it difficult to clear waste materials from the brain. Recent studies suggest that pericytes may be responsible for this increased fibrosis. Objective: In this study, we aimed to investigate the effects of pericytes on blood pressure values, disease course, cognition and brain fibrosis and waste material clearance by triggering HT in a transgenic pericyte ablation mouse model. Method: To create conditional pericyte ablation, CreER+/- mice were crossed with Rosa26-DTA176+/+ mice. According to genotyping analysis, 28 animals that were CreER+Rosa26-DTA176+/+ positive were injected with tamoxifen for 2 days and their pericytes were ablated. 24 animals from the C57BL/6 breed were used as the control group. All animals were given angiotensin-II infusion of 1000ng/kg/day for 28 days by subcutaneous continuous infusion pump to create the HT model. Validation of the model was performed by measuring blood pressure from the tail cuff. In the last week of the v experiment, locomotor and cognitive changes were evaluated with open field, y-maze and novel object recognition tests. At the end of the experiment, all animals were injected with fluorescently labeled amyloid-beta (Aβ) via the cisterna magna. After 45 minutes, the clearance of Aβ from the brain in animals perfused was compared between the groups. Findings: At the end of the one-month model, blood pressure values of the animals increased significantly compared to the initial measurements. Blood pressure measurements tended to be lower in the groups with pericyte ablated. In the open field test results, the total number of squares covered was significantly reduced in the pericyte ablation groups compared to the normal pericyte groups. When working memory and novel object discrimination index were examined in cognitive tests, they were lower in the pericyte ablation hypertension group. Clearance of Aβ from the brain was performed by scanning the marker in the intraventricular, pial arteries, intraparenchymal and pial veins. After 45 minutes, Aβ was observed only in the veins in the normal pericyte group, while in the pericyte ablation group, it was found that it spread widely to the parenchyma but did not reach the veins. Conclusion: Pericyte ablation leads to lower blood pressure values in the hypertension model. It is also associated with significant locomotor slowness and delayed Aβ clearance and intraparenchymal accumulation. Therefore, healthy pericytes may be of critical importance in clearing toxic substances from the brain in the setting of HT and in protecting against dementia.
Benzer Tezler
- Östrojenin antiosteoporotik etki mekanizmasında perisitlerin rolünün overektomili sıçanlarda araştırılması
Investigation of the role of pericytes in the antiosteoporotic effect mechanism of estrogen in ovarectomised rats
HAMZA HALICI
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELİF ÇADIRCI
- İndirgenmiş folat taşıyıcısı 1'in rolünün iskemik inme ve retinal iskemi modellerinde araştırılması
The investigation of the role of reduced folate carrier 1 in ischemic stroke and retinal ischemia models
GÖKÇE GÜRLER
Doktora
Türkçe
2023
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiNörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MÜGE YEMİŞCİ ÖZKAN
- AOC3'ün inflamatuar ve neoplastik kolon hastalıklarındaki rolünün araştırılması
Investigation of the role of AOC3 in inflammatory and neoplastic colon diseases
ÖZGE ÖZCAN
- Multipl skleroz hastalarında klinik seyir ile perisit fonksiyonlarının ilişkisinin araştırılması
The investigation of the relationship between clinical pattern and peristic functions in multiple sklerosis patients
TUBA TANYEL KİREMİTÇİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
NörolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. RECAİ TÜRKOĞLU
- Kolonik subepitelyal ve perikriptal myofibroblastlar için immunohistokimyasal belirteçlerin tanımlanması ve neoplastik süreçteki ifadelerinin araştırılması
Identification of immunohistochemical markers for colonic subepithelial and pericryptal myofibroblasts and investigation of their expressions in the neoplastic process
KÜBRA KATİPOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
PatolojiHacettepe ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYTEKİN AKYOL