Hipoksik ortamda HER2 pozitif meme kanseri kaynaklı ekstraselüler vesiküllerin genomik etkilerinin araştırılması
Investigation of genomic effects of HER2 positive breast cancer-derived extracellular vesicles in hypoxic environment
- Tez No: 1015869
- Danışmanlar: PROF. DR. SELÇUK SÖZER TOKDEMİR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri, kadınlarda en sık tanı alan kanser türüdür. HER2 pozitif meme kanseri, hedefe yönelik tedavilerdeki önemli ilerlemelere rağmen hala kötü prognozla ilişkilidir. Meme kanseri dahil olmak üzere pek çok solid tümörde görülen hipoksi, agresif tümör fenotipiyle ilişkilendirilmiştir. Hipoksi sonrası yeniden oksijenlenme süresinde ise oluşan reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi ve inflamatuar yanıtın, hücrelerin stres koşullarına uyum sağlamasına ve anti-tümör mekanizmalarından kaçmasına katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Ancak hücreler arası iletişimin temel mekanizmalarından biri olan ekstraselüler veziküllerin (EV'lerin), bu süreçlere nasıl katkıda bulunduğu henüz tam olarak bilinmemektedir. Bu bilgiler ışığında, hipotezimiz 'HER2+ meme kanseri hücrelerinden hem hipoksi hem de hipoksiyi takiben normoksik ortamda reoksijenasyon sonrasında salınan EV'ler, birbirleri ile etkileşim halinde olan HIF1A, HMGB1, HER2 ve NFKB1 genlerinin anlatımlarındaki değişimler sağlar. Aynı zamanda, sağlıklı hücrelerin biyolojik aktivitesi üzerinde değişimlere neden olarak hücrelerin malign özellikler kazanmasına neden olur' şeklindedir. Hipotezimizi ispatlamak için yaptığımız çalışmada, SKBR3 hücrelerinden normoksi, hipoksi, sonrasında kısa ve uzun süreli reoksijenasyon sonrası EV'ler izole edilmiştir. iç kontrol olarak MCF10A hücrelerinden EV'ler izole edilmiştir. İzole edilen EV'ler, MCF10A hücreleri birlikte 24, 48, 72 saat boyunca kültürlenerek genotipik ve fenotipik etkileri değerlendirilmiştir. Bulgular, MCF10A EV'lerinin biyolojik olarak aktif olduğunu, ancak inflamatuar bir yanıt yaratmadığını ortaya koymuştur. Normoksi EV'leri, hücrelerin malign benzeri özellikler kazanmasını sağlarken hipoksi EV'lerinin sağlıklı alıcı hücrelerde psödo-hipoksik bir ortam oluşturarak normoksi koşullarında bile hipoksi benzeri etkileri tetikleyebileceği gösterilmiştir. 24 saat reoksijenasyon EV'leri alıcı hücrelerde en agresif fenotipi oluşturmuştur. 48 ve 72 saat reoksijenasyon EV'leri ise alıcı hücrelere malign benzeri özellikler kazandırarak, reoksijenasyon sürecinin tamamen bir normale dönüş olmadığını, ve hipoksik hafıza teorisini destekleyici olarak bazı kalıcı adaptasyonları tetiklediğini ortaya koymuştur.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is the most commonly diagnosed type of cancer in women. HER2 positive breast cancer is still associated with a poor prognosis despite significant advances in targeted therapies. Hypoxia, seen in many solid tumors including breast cancer, has been linked to an aggressive tumor phenotype. The accumulation of reactive oxygen species (ROS) and the inflammatory response during the reoxygenation period following hypoxia are thought to contribute to cells adapting to stress conditions and evading anti-tumor mechanisms. However, how extracellular vesicles (EVs), a fundamental mechanism of intercellular communication, contribute to these processes is not yet fully understood. In light of this information, our hypothesis is that 'EVs released from HER2+ breast cancer cells after both hypoxia and subsequent reoxygenation in normoxic environments cause changes in the expression of HIF1A, HMGB1, HER2, and NFKB1 genes. Simultaneously, they cause alterations in the biological activity of healthy cells, leading to the development of malignant characteristics in these cells.' In this study, EVs were isolated from SKBR3 cells after normoxia, hypoxia, and subsequent reoxygenation. EVs were isolated from MCF10A cells as internal control. The isolated EVs were cultured together with MCF10A cells for 24, 48, and 72 hours, and their genotypic and phenotypic effects were evaluated. The findings revealed that MCF10A EVs are biologically active but do not induce an inflammatory response. While normoxia EVs cause cells to acquire malignant-like characteristics, hypoxia EVs were shown to trigger hypoxia-like effects even under normoxia conditions in recipient cells. 24-hour reoxygenation EVs produced the most aggressive phenotype in recipient cells. 48 and 72-hour reoxygenation EVs, conferred malignant-like characteristics in recipient cells, demonstrating that the reoxygenation process is not a complete return to normalcy and triggers some lasting adaptations, supporting the hypoxic memory theory.
Benzer Tezler
- Targeting circulating breast cancer stem cells via mTOR and WNT inhibitors after bone metastasis
Sirküle meme kanseri kök hücrelerinin kemik metastazı sonrası mTOR ve WNT inhibitörleri ile hedeflenmesi̇
ÖZLEM ALTUNDAĞ ERDOĞAN
Doktora
İngilizce
2025
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL ÇELEBİ SALTIK
- Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells
Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi
ECE GİZEM POLAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA
- Hipoksik ve normoksik ortam şartlarında osteojenik nesile farklılaştırılmış insan adipoz kökenli mezenkimal kök hücrelerin gen/mikrorna ifade profillerinin karşılaştırmalı analizi
Comparative evaluation of the gene/microrna expression profiles of hypoxic and normoxic conditions on the osteogenic differentiation of adipose-derived mesenchymal stem cells
OYA ÇELİKAĞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
BiyolojiAnkara ÜniversitesiKök Hücre ve Yenileyici Tıp Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. AYŞE ESER ELÇİN
- Kontrollü kabin üretimi ve farelerde farklı oksijen yoğunluklarının viabilite ile fertilite üzerine olan etkileri
Başlık çevirisi yok
UĞUR SEÇİL BİNOKAY
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
FizyolojiÇukurova ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNCAY ÖZGÜNEN
- Trigeminal nevralji in vitro modeli olarak sıçan trigeminal sinir hücreleri üzerine bevacizumabın tedavi edici etkisinin araştırılması
Investigation of therapeutic effect of bevacizumab on rat trigeminal nerve cells as an in vitro model of trigeminal neuralgia
KAAN KIRIMLI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
NöroşirürjiKaradeniz Teknik ÜniversitesiNöroşirürji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ALİ RIZA GÜVERCİN