Ratlarda paklitaksel ile oluşturulan nöropatik ağrı modelinde NO/cGMP sinyal yolağının nosisepsiyon üzerine etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of the NO/cGMP signaling pathway on nociception in a paclitaxel-induced neuropathic pain model in rats
- Tez No: 1016014
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ MESUT PARLAK
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Nitrik oksit, Paklitaksel, Siklik GMP, Nitric oxide, Paclitaxel, Cyclic GMP
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sivas Cumhuriyet Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kemoterapiye bağlı periferik nöropati, özellikle paklitaksel gibi taksan grubu antineoplastik ajanların kullanımını sınırlayan önemli klinik sorunlardan biridir. Nöropatik ağrının gelişiminde periferik sinir hasarı, dorsal kök gangliyonu değişiklikleri, nöroinflamasyon, oksidatif stres ve santral sensitizasyon gibi çok sayıda mekanizma rol oynamaktadır. Nitrik oksit (NO) ve siklik guanozin monofosfat (cGMP) sinyal yolu ise nosiseptif iletimde hem pronosiseptif hem de antinosiseptif etkiler gösterebilen önemli bir düzenleyici sistemdir. Bu çalışmada, paklitaksel ile oluşturulan nöropatik ağrı modelinde NO/cGMP sinyal yolağının nosiseptif yanıtlar üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmada 48 adet erkek Wistar Albino sıçan kullanıldı ve hayvanlar sekiz gruba ayrıldı: Kontrol, Paklitaksel, Paklitaksel+Vericiguat, Paklitaksel+ODQ, Paklitaksel+ARL-17477, Paklitaksel+BYK-191023, Paklitaksel+L-NAME ve Paklitaksel+Duloksetin. Nöropatik ağrı modeli oluşturmak amacıyla paklitaksel 0., 2., 4. ve 6. günlerde intraperitoneal olarak uygulandı. Nöropatik ağrı gelişiminin ardından deneysel ajanlar uygulanarak hot plate ve tail flick testleri ile termal nosiseptif yanıtlar değerlendirildi. Ölçümler bazal, 15., 30., 60., 90. ve 120. dakikalarda yapıldı. Davranış testlerinin ardından dorsal kök gangliyonu dokuları izole edilerek cGMP düzeyleri ELISA yöntemiyle ölçüldü ve total protein düzeylerine göre normalize edildi. Paklitaksel uygulaması, hot plate ve tail flick testlerinde kontrol grubuna kıyasla latans değerlerinde anlamlı azalma oluşturarak paklitaksele bağlı termal aşırı duyarlılığın geliştiğini gösterdi. NOS inhibitörleri olan L-NAME, ARL-17477 ve BYK-191023 uygulamaları, paklitaksel grubuna göre latans değerlerinde anlamlı artış meydana getirdi. Bu etki özellikle L-NAME grubunda genel olarak daha belirgin izlendi. ODQ uygulaması da her iki davranış testinde paklitaksel grubuna göre anlamlı latans artışı oluşturdu. Vericiguat ise belirli zaman noktalarında anlamlı latans artışı sağlamakla birlikte, etkisi NOS inhibitörleri ve ODQ kadar tutarlı bulunmadı. Duloksetin pozitif kontrol grubu olarak tüm zaman noktalarında güçlü ve istikrarlı antinosiseptif etki gösterdi. Dorsal kök gangliyonu cGMP düzeyleri değerlendirildiğinde, vericiguat grubunda cGMP düzeylerinin paklitaksel grubuna göre anlamlı olarak arttığı; ODQ, L-NAME, ARL-17477 ve BYK-191023 gruplarında ise anlamlı olarak azaldığı saptandı. Sonuç olarak, bu çalışmada paklitaksel ile oluşturulan nöropatik ağrı modelinde NO/cGMP sinyal yolağının nosiseptif süreçlerde önemli rol oynadığı gösterilmiştir. NOS inhibisyonu ve sGC inhibisyonu ile elde edilen antinosiseptif yanıtlar, bu modelde NO/sGC/cGMP ekseninin baskın olarak pronosiseptif yönde işlev görebileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, vericiguatın cGMP düzeylerini artırmasına rağmen davranışsal etkisinin sınırlı ve değişken olması, bu yolağın doğrusal bir mekanizma şeklinde değil; hücre tipi, doku düzeyi, zamanlama ve kompartıman bağımlı olarak çift yönlü etkiler gösterebilen karmaşık bir farmakolojik ağ olarak değerlendirilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, paklitaksel kaynaklı nöropatik ağrıda NO/cGMP yolağının yeni terapötik hedefler açısından araştırılmaya değer olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy is an important clinical problem that limits the use of taxane-based antineoplastic agents such as paclitaxel. Multiple mechanisms, including peripheral nerve injury, dorsal root ganglion alterations, neuroinflammation, oxidative stress, and central sensitization, contribute to the development of neuropathic pain. The nitric oxide (NO)/cyclic guanosine monophosphate (cGMP) signaling pathway is an important regulatory system that may exert both pronociceptive and antinociceptive effects in nociceptive transmission. This study aimed to investigate the effects of the NO/cGMP signaling pathway on nociceptive responses in a paclitaxel-induced neuropathic pain model. A total of 48 male Wistar Albino rats were used and randomly divided into eight groups: Control, Paclitaxel, Paclitaxel+Vericiguat, Paclitaxel+ODQ, Paclitaxel+ARL-17477, Paclitaxel+BYK-191023, Paclitaxel+L-NAME, and Paclitaxel+Duloxetine. Paclitaxel was administered intraperitoneally on days 0, 2, 4, and 6 to induce neuropathic pain. After the development of neuropathic pain, experimental agents were administered, and thermal nociceptive responses were evaluated using hot plate and tail flick tests. Measurements were performed at baseline and at 15, 30, 60, 90, and 120 minutes after drug administration. Following behavioral assessments, dorsal root ganglion tissues were isolated, and cGMP levels were measured by ELISA and normalized to total protein levels. Paclitaxel administration significantly decreased latency values in both hot plate and tail flick tests compared with the control group, confirming the successful establishment of the neuropathic pain model. The NOS inhibitors L-NAME, ARL-17477, and BYK-191023 significantly increased latency values compared with the paclitaxel group. This effect was more pronounced in the L-NAME group. ODQ also produced a significant increase in latency values in both behavioral tests compared with the paclitaxel group. Vericiguat significantly increased latency values at certain time points; however, its effect was less consistent than those of NOS inhibitors and ODQ. Duloxetine, used as a positive control, produced a strong and stable antinociceptive effect at all treatment time points. Evaluation of dorsal root ganglion cGMP levels showed that vericiguat significantly increased cGMP levels compared with the paclitaxel group, whereas ODQ, L-NAME, ARL-17477, and BYK-191023 significantly decreased cGMP levels. In conclusion, this study demonstrated that the NO/cGMP signaling pathway plays an important role in nociceptive processes in a paclitaxel-induced neuropathic pain model. The antinociceptive responses observed following NOS inhibition and sGC inhibition suggest that the NO/sGC/cGMP axis may predominantly exert pronociceptive effects in this model. However, the limited and variable behavioral effect of vericiguat despite increased cGMP levels indicates that this pathway should not be interpreted as a simple linear mechanism. Instead, it appears to function as a complex pharmacological network with bidirectional effects depending on cell type, tissue compartment, timing, and downstream signaling mechanisms. These findings suggest that the NO/cGMP pathway deserves further investigation as a potential therapeutic target in paclitaxel-induced neuropathic pain.
Benzer Tezler
- Ratlarda oluşturulan nöropatik ağrı modelinde H1,H2 ve H3 reseptör antagonist ilaçların etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of H1,H2 and H3 receptor antagpnist drugs in neuropathic pain model in rats
MARYAM MOHAMMADZADEH
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
- Ratlarda paklitakselle oluşturulan nöropatik ağrı modelinde, antipsikotiklerin etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of antipsychotic drugs in paclitaxel-induced neuropathic pain model in rats
AYŞENUR BUDAK SAVAŞ
Doktora
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
- Paklitaksel ve sisplatin kemoterapisinin ratlarda neden olduğu ovaryan hasarın GNRH analogu kullanılarak önlenebilirliği
Prevention of paclitaxel and cisplatin induced ovarian damage in rats by a gonadotrophin releasing hormone agonist
M. ÇAĞDAŞ TÜRKYILMAZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Kadın Hastalıkları ve DoğumErciyes ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BÜLENT ÖZÇELİK
- Ratlarda torakal radyoterapi ile simultane paklitaksel(taxol) uygulamasının kardiyak doku üzerine etkilerinin lipid peroksidasyonu ve histopatoloji yönünden değerlendirilmesi
The Evaluation of the effects of thorocal radiation alone and in combination with paclitaxel(taxol) simultaneously on cardiac tissue due to lipid peroxidation and histopathological study in rats
OĞUZ GALİP YILDIZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1999
OnkolojiErciyes ÜniversitesiRadyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ERAY KARAHACIOĞLU
- Ratlarda massif ince barsak rezeksiyonu sonrası oluşan hiperasiditeye trunkal vagotominin etkileri
Başlık çevirisi yok
SALİH Z. PİŞKİN