Regulation of β-cell function through the primary cilium
Primer silya aracılığıyla β-hücre fonksiyonunun düzenlenmesi
- Tez No: 1018132
- Danışmanlar: DOÇ. DR. OLOF IDEVALL-HAGREN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Fizyoloji, Moleküler Tıp, Biology, Physiology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Uppsala Unıversıtet
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Medikal Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyomedikal Teknolojiler Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Primer silyalar, memeli hücrelerinin büyük çoğunluğunun yüzeyinden uzanan çubuk biçimli duyusal organellerdir ve son çalışmalar bunların pankreatik adacık hücrelerinin işlevi ve hormon salgılanmasında kritik roller oynadığını göstermektedir. Primer silyaların duyusal özellikleri, silya içinde sinyal iletimini başlatan özgül reseptörler aracılığıyla sağlanır. Bu sayede silya içinde lokalize sinyal olayları oluşabilir, bu sinyaller hücre içine yayılabilir ve hücresel işlevleri düzenleyebilir. İntakt fare ve insan pankreatik adacıkları kullanarak, adacık mikroçevresindeki iki önemli parakrin faktör olan GABA ve somatostatinin etkilerini silyal reseptörler aracılığıyla gösterdiğini ortaya koyduk. GABA B 1 reseptörlerinin silyanın bazal kısmında zenginleştiğini, ancak GABA bağlanmasının ardından distal bölgelere doğru hareket ettiğini ve voltaja bağımlı Ca²⁺ kanallarını aktive ederek seçici biçimde silyal Ca²⁺ girişini indüklediğini bulduk. Aynı zamanda, silya bazında artmış Ca²⁺ dışa atılımı nedeniyle sitozolik Ca²⁺ artışlarının silya içine yayılması engellendi; böylece silya, sitozolik Ca²⁺ sinyallerinden işlevsel olarak izole edildi. Adacık δ-hücrelerinden salgılanan somatostatin ise, adacık mikroçevresi içinde β-hücreleri ile yakın mekânsal komşulukları sayesinde komşu β-hücrelerindeki silyal SSTR3 reseptörlerini doğrudan aktive etti. Bu lokalize sinyalizasyon, özellikle silya içinde cAMP düzeylerinde hızlı bir azalmaya yol açtı ve silyaya bağımlı transkripsiyon faktörü GLI2'nin çekirdeğe uzun süreli girişini destekledi. Bu mekanizma, kanonik Hedgehog yoluna paralel olarak işledi ve silyal Ca²⁺ sinyalizasyonuna kritik ölçüde bağımlıydı. Ayrıca somatostatinin intakt adacıklarda doğrudan β-hücre silyaları üzerine salındığını gösterdik; bu bulgu primer silyaları β-hücre işlevinin parakrin düzenlenmesinde temel bir sinyalizasyon bölgesi olarak ortaya koymaktadır. Tip 2 diyabetli hastalardan izole edilen adacıklarda, silya uzunluğu azalmış hücrelerin bulunduğu ve bunun da β-hücre silyaları ile adacık δ-hücreleri arasındaki yakınlığın azalmasına yol açtığı gözlendi. Buna ek olarak, cGMP'nin de önemli bir silyal ikinci haberci olduğu belirlendi. Hem GLP-1 hem de atriyal natriüretik peptit β-hücrelerinde cGMP oluşumunu uyardı ve bu nükleotidin silya içine serbestçe difüze olduğu görüldü. Silya içinde cGMP, en azından kısmen siklik nükleotid kapılı kanalların aktivasyonu yoluyla Ca²⁺ artışlarını tetikledi. Ayrıca, cGMP artışlarının, cAMP azalmasına benzer şekilde, GLI2'nin çekirdeğe kalıcı translokasyonunu indüklediği gösterildi. Bu durum, cAMP ve cGMP sinyalizasyonu arasında karmaşık bir karşılıklı bağımlılık bulunduğunu ve bu yolların silyal Ca²⁺ sinyalizasyonunda birleşebileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular, primer silyanın parakrin, endokrin ve hücre içi sinyalleri bütünleştiren ve yorumlayan özelleşmiş ve benzersiz bir sinyalizasyon bölmesi olduğunu göstermekte ve pankreatik adacık hücrelerinin işlevi açısından önemli sonuçlar ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Primary cilia are rod-like sensory organelles extending from the surface of most mammalian cells, and recent studies indicate they play critical roles in islet cell function and hormone secretion. Their sensory ability is achieved by specific receptors that initiate signal transduction within the cilium, enabling localized signaling events that can propagate into the cell and modulate its function. Using intact mouse and human islets, we show that GABA and somatostatin, two major paracrine factors in the islet microenvironment, exert their effects through ciliary receptors. We found that GABAB1 receptors were enriched at the ciliary base, but mobilized distally upon GABA binding and selectively induced ciliary Ca²+ influx via activation of voltage-dependent Ca²+ channels. At the same time, cytosolic Ca²+ increases were prevented from propagating into the cilium due to enhanced Ca²+ extrusion at the cilia base, thus isolating the cilium from cytosolic Ca2+ signals. Somatostatin, secreted from islet δ-cells, directly activated ciliary SSTR3 receptors on neighboring β-cells as a consequence of their close proximity within the islet microenvironment. This localized signaling resulted in a rapid reduction of cAMP specifically within the cilium, promoting sustained nuclear entry of the cilia-dependent transcription factor GLI2. This mechanism operated in parallel with the canonical Hedgehog pathway and was critically dependent on ciliary Ca2+ signaling. We further showed that somatostatin was released directly onto β-cell cilia in intact islets, establishing primary cilia as a key site for paracrine regulation of β-cell function. Islets isolated from patients with type-2 diabetes were found to contain cells with reduced cilia length, which in turn led to reduced proximity between β-cell cilia and islet δ-cells. Additionally, cGMP was identified as another important ciliary second messenger. Both GLP-1 and atrial natriuretic peptide stimulated cGMP formation in β-cells, and the nucleotide freely diffused into the cilium, where it triggered increases in Ca2+ at least in part through activation of cyclic nucleotide-gated channels. Moreover, cGMP increases, similar to cAMP reductions, induced stable nuclear translocation of GLI2, indicating intricate interdependence of cAMP and cGMP signaling that may converge on ciliary Ca2+. These findings highlight the primary cilium as a specialized and unique signaling compartment for integrating and interpreting paracrine, endocrine and intracellular cues, with important implications for islet cell function.
Benzer Tezler
- Establishment of cell lines with inducible expression of shRNA for an estrogen responsive gene
Östrojen duyarlı bir genin indüklenebilir shRNA ifadesi olan hücre hatlarının oluşturulması
BURCU KARAKAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MESUT MUYAN
- Characterization of the functional role of prdm1 in normal and neoplastic NK-cells
Başlık çevirisi yok
CAN KÜÇÜK
- Kalsinörin proteinini hedefleyerek kandidiyaz hastalığının tedavisine yönelik peptit tabanlı moleküllerin bilgisayar ortamında tasarımı
In silico design of peptide-based molecules targeting calcineurin protein for the treatment of candidiasis
YAĞMUR DİCLE ALTUN
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER BADAY
- Molecular characterization of Helicobacter-activated B cells
Helıcobacter-aktive B hücrelerinin moleküler karakterizasyonu
NESTEREN MANSUR
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN
- Immunoreceptors modulate eosinophilic functions in viral immunity
Eozinofillerde viral bağışıklık yanıtının oluşumunda hücre zarına bağlı ve hücre içi reseptörlerin rollerinin araştırılması
LÜBEYNE DURMUŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI