Tirozin kinaz inhibitörü arilsülfonamid artığı taşıyan 2-indolinon türevlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik etkilerinin incelenmesi
Design, synthesis, and biological effects of tyrosine kinase inhibitor 2-indolinone derivatives carrying arylsulfonamide residue
- Tez No: 1018746
- Danışmanlar: PROF. DR. NİLGÜN LÜTFİYE KARALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışmada, 1H-indol-2,3-dion (1) bileşiğinin metil iyodür ile alkillenmesiyle 1-metil-1H-indol-2,3-dion (2) elde edilmiş, bileşik 1 ve 2'nin hidrazin hidrat varlığında Wolff Kishner redüksiyonu ile 1,3-dihidro-2H-indol-2-onlar (3a,b) sentezlenmiştir. Bileşik 3a,b'nin klorosülfonik asit ile reaksiyonundan 2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-sülfonil klorürler (4a,b) elde edilmiş, ardından çeşitli amin türevleri ile etkileştirilerek 2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-sülfonamidler (5a,b ve 6a-j) sentezlenmiştir. Bileşik 5a,b ve 6a-j'nin 1H-indol-3-karbaldehitler (7a-c) ile Knoevenagel kondenzasyonu sonucu hedef bileşikler olan 3-[(1H-indol-3-il)metiliden)]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-sülfonamidler (8a-d ve 9a-u) kazanılmış, yapıları analitik ve spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır. İlaç adayı olabilme potansiyelleri in silico değerlendirilen 8a-d ve 9a-u bileşikleri, öngörülen teorik sınırlar içerisinde ADME profilleri sergilemiştir. Bileşik 8a-b ve 9a-u'nun sitotoksik etkileri karaciğer (HEPG2), böbrek (A498) ve kolon (HT-29 ve HCT-116) kanser hücre hatları ve sağlıklı insan umbilikal ven endotel (HUVEC) ve insan böbrek endoteli (HEK293) hücrelerinde MTT yöntemi ile belirlenmiştir. Referans standart olarak kullanılan sunitinib malata kıyasla HT-29 (IC50= 2,94 μM, SI >3) ve HCT-116 (IC50= 1,78 μM, SI >4) kanser hücrelerine karşı daha güçlü sitotoksik etki, daha düşük toksisite ve daha yüksek selektivite gösteren 9d (IC50= 0,75 μM, SI >53, HCT-116), 9g (IC50= 1,13 μM, SI >88, HT-29), 9h (IC50= 1,04 μM, SI >96, HCT-116) ve 9u (IC50= 0,40 μM, SI >250, HT-29) bileşikleri ileri çalışmalar için seçilmiştir. 9g, 9h ve 9u bileşiklerinin akım sitometri analizleri yapılmış, nekroza neden olmadan apoptozu indükledikleri tespit edilmiştir. Ayrıca, bileşik 9d ve 9h'nin hücre sinyal yolaklarına etki tayini ve Src, c-Met, PDGFR-β kinazlarına inhibitor etki tayini çalışmaları yapılmıştır. Lider bileşik 9u'nun hedef kinazlara karşı moleküler dinamik çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
In this study, 1H-indole-2,3-dione (1) was alkylated with methyl iodide to yield 1-methyl-1H-indole-2,3-dione (2). 1,3-Dihydro-2H-indol-2-ones (3a,b) were synthesized via Wolff–Kishner reduction of compounds 1 and 2 in the presence of hydrazine hydrate. Reaction of compounds 3a,b with chlorosulfonic acid afforded 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonyl chlorides (4a,b), which were subsequently converted into 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonamides (5a,b and 6a-j) through reactions with various amine derivatives. 3-[(1H-indol-3-yl)methylidene]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonamides (8a-d and 9a-u) were obtained via Knoevenagel condensation of compounds 5a,b and 6a–j with 1H-indole-3-carbaldehydes (7a-c) and elucidated using analytical and spectroscopic methods. Compounds 8a-d and 9a-u were further evaluated in silico for their drug-likeness properties and were found to exhibit ADME profiles within the predicted acceptable ranges. The cytotoxic activities of compounds 8a-d and 9a-u were determined by MTT assay in liver (HepG2), kidney (A498), and colon cancer cells (HT-29 and HCT-116), as well as in normal human umbilical vein endothelial (HUVEC) and human embryonic kidney (HEK293) cells. Among the tested compounds, 9d (IC50= 0,75 μM, SI >53, HCT-116), 9g (IC50= 1,13 μM, SI >88, HT-29), 9h (IC50= 1,04 μM, SI >96, HCT-116), and 9u (IC50= 0,40 μM, SI >250, HT-29) were selected for further studies based on their stronger cytotoxic effects, lower toxicity, and higher selectivity compared to sunitinib malate (HT-29: IC50= 2,94 μM, SI >3 and HCT-116: IC50= 1,78 μM, SI >4). Flow cytometry analyses of 9g, 9h and 9u demonstrated that these compounds induce apoptosis without triggering necrosis. Effects on cell signaling pathways and inhibitory activities against Src, c-Met, and PDGFR-β kinases of compounds 9d and 9h of were evaluated. Molecular dinamic studies were performed for the lead compound 9u against target kinases.
Benzer Tezler
- Tirozin kinaz inhibitörü alan hastalarda sol ventrikül sistolik-diyastolik fonksiyonlarının konvansiyonel ve yeni ekokardiyografik parametrelerle değerlendirilmesi
Assessment of systolic-diastolic functions of left ventricle with conventional and recent echocardiographic parameters in patients administered tyrosine kinase inhibitor
YUSUF İZZETTİN ALİHANOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
KardiyolojiSelçuk ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. M. SIDDIK ÜLGEN
- Tirozin kinaz inhibitörü tedavisi alan kronik myeloid lösemi hastalarında tedavi etkinliğinin ve prognozun değerlendirilmesi
evaluation of efficacy and prognosis of tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic myeloid leukemia
ALİ VEYSEL KARA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
HematolojiHacettepe Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SALİH AKSU
- Tirozin kinaz inhibitörü olan Motesanibin tek başına ve nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NIO ve SMT ile kombinasyonlarının HT29 kolorektal kanser hücreleri üzerine etkileri
The effects of Motesanib, thyrosine kinase inhibitör, alone and in combination with L-NIO and SMT, nitric oxide synthase inhibitörs, on HT29 colorectal cancer cells
MESUT PARLAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
Moleküler TıpCumhuriyet ÜniversitesiDahili Tıp Bilimleri Bölümü
PROF. DR. MUSTAFA KEMAL YILDIRIM
- Tirozin kinaz inhibitörü kullanan kronik myeloid lösemi hastalarında trombosit fonksiyonlarının değerlendirilmesi
Assessment of platelet functions in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors
YİĞİT ŞENER
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZELİHA GÜNNUR DİKMEN
- Tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi edilen renal hücreli kanser olgularında sistemik immün inflamasyon indeksinin tedavi yanıtı ile ilişkisi
Relationship between systemic immunition inflammation treatment in renal cell cancer treated with thyrozine kinase inhibitor
KADRİYE BİR YÜCEL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
OnkolojiAnkara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YÜKSEL ÜRÜN