Sağlıklı nöron ve nöroblastoma hücrelerinde serotonin ve serotonin antagonisti olan granisetronun temozolomid ile etkileşiminin araştırılması
Investigation of the interaction of serotonin and serotonin antagonist granisetron with temozolomide in healthy neuron and neuroblastoma cells
- Tez No: 1020118
- Danışmanlar: PROF. DR. FİKRET ÇELEBİ, DOÇ. DR. FERHUNDE AYSİN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Fizyoloji, Physiology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Atatürk Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Fizyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu tez çalışmasının amacı, serotonin (5-HT) ve serotonin antagonisti granisetronun (GRN), kemoterapötik ajan temozolomid (TMZ) ile tekli ve kombine uygulamalarının SH-SY5Y nöroblastoma ve HMC3 mikroglia hücreleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmalı olarak incelemek; bu etkileşimlerin hücre canlılığı/proliferasyonu, apoptoz, hücre döngüsü, migrasyon, koloni oluşumu ve oksidatif stres mekanizmaları üzerindeki rollerini değerlendirerek olası terapötik sinerji veya antagonistik etkileri ortaya koymaktır. Materyal ve Metot: 5-HT, GRN ve TMZ'nin tek ajan ve kombinasyon uygulamalarının SH-SY5Y nöroblastoma ve HMC3 mikroglia hücreleri üzerindeki doz bağımlı antiproliferatif etkileri MTT testi ile değerlendirildi. Apoptoz/nekroz ve hücre döngüsü analizleri akış sitometrisi ile, hücre migrasyonu yara iyileşme testi ile, koloni oluşturma kapasitesi klonojenik test ile ve oksidatif stres düzeyleri toplam antioksidan durumu (TAS)/toplam oksidan durumu (TOS) yöntemleri ile in vitro olarak incelendi. Bulgular: 5-HT, TMZ ve GRN'nin tekli ve kombinasyon uygulamalarının SH-SY5Y hücrelerinde canlılık, proliferasyon, koloni oluşumu ve migrasyonu belirgin şekilde baskıladığı, HMC3 hücrelerinde ise bu etkilerin daha sınırlı düzeyde kaldığı tespit edilmiştir. Apoptoz-nekroz analizlerinde SH-SY5Y hücrelerinde apoptotik hücre ölümü baskın mekanizma olarak ortaya çıkarken, HMC3 hücrelerinde nekrotik yanıtın daha belirgin olduğu gözlenmiştir. Ayrıca TMZ içeren tedavilerin her iki hücre hattında da belirgin S fazı birikimine neden olarak hücre döngüsünü baskıladığı ve kombinasyon tedavilerinin oksidatif stres düzeyini artırdığı belirlenmiştir. Özellikle TMZ+5-HT+GRN kombinasyonunun sinerjik etki göstererek proliferasyonu baskıladığı, apoptozu indüklediği ve migrasyonu güçlü şekilde inhibe ettiği belirlenmiştir. GRN'nin 5-HT3 reseptör antagonizması yoluyla TMZ etkinliğini artırabileceği ortaya konmuştur. Ayrıca serotoninin literatürde sıklıkla bildirilen mitojenik etkisinin, yüksek konsantrasyonlarda antiproliferatif ve sitotoksik yöne kayabileceği gösterilmiştir. Sonuç: Bu tez çalışması, serotonerjik sistemin nöroblastoma biyolojisindeki rolünü çok yönlü olarak ortaya koymuştur. Elde edilen bulgular, 5-HT, TMZ ve GRN'nin özellikle kombinasyonel uygulamalarının SH-SY5Y hücrelerinde belirgin antitümöral etkiler oluşturduğunu göstermiştir. SH-SY5Y ve HMC3 hücreleri arasında gözlenen farklı yanıt profilleri, serotonerjik mekanizmaların hücre tipine özgü değişebileceğini düşündürmektedir. Çalışma; proliferasyon, apoptoz, hücre döngüsü, migrasyon ve oksidatif stres mekanizmalarının birlikte değerlendirilmesi açısından literatüre kapsamlı katkı sağlamaktadır. Sonuç olarak, elde edilen bulgular serotonerjik sistemin ve özellikle 5-HT3 reseptör antagonizmasının nöroblastoma tedavisinde güçlü ve umut verici bir terapötik hedef olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Aim: The aim of this thesis is to comparatively investigate the effects of single and combination administrations of serotonin (5-HT) and the serotonin antagonist granisetron (GRN) with the chemotherapeutic agent temozolomide (TMZ) on SH-SY5Y neuroblastoma and HMC3 microglia cells; and to elucidate the potential synergistic or antagonistic therapeutic effects by evaluating their roles in cell viability/proliferation, apoptosis, cell cycle, migration, colony formation, and oxidative stress mechanisms. Materials and methods: The dose-dependent antiproliferative effects of single-agent and combination administrations of 5-HT, GRN, and TMZ on SH-SY5Y neuroblastoma and HMC3 microglia cells were evaluated using the MTT assay. Apoptosis/necrosis and cell cycle analyses, cell migration, colony-forming capacity, and oxidative stress levels were assessed in vitro using flow cytometry, wound healing assay, clonogenic assay, and TAS/TOS methods, respectively. Results: Single and combined treatments of 5-HT, TMZ, and GRN significantly suppressed viability, proliferation, colony formation, and migration in SH-SY5Y cells, whereas these effects were more limited in HMC3 cells. In apoptosis-necrosis analyses, apoptotic cell death emerged as the dominant mechanism in SH-SY5Y cells, while a more pronounced necrotic response was observed in HMC3 cells. Furthermore, TMZ-containing treatments caused significant S-phase accumulation in both cell lines, suppressing the cell cycle, and combination therapies increased oxidative stress levels. Specifically, the TMZ+5-HT+GRN combination showed a synergistic effect, suppressing proliferation, inducing apoptosis, and strongly inhibiting migration. It was shown that GRN can enhance TMZ activity through 5-HT₃ receptor antagonism. Furthermore, it was demonstrated that the mitogenic effect of serotonin, frequently reported in the literature, can shift towards antiproliferative and cytotoxic effects at high concentrations. Conclusion: This thesis study comprehensively reveals the role of the serotonergic system in neuroblastoma biology. The findings show that combined applications of 5-HT, GRN, and TMZ, in particular, produce significant antitumor effects in SH-SY5Y cells. The different response profiles observed between SH-SY5Y and HMC3 cells suggest that serotonergic mechanisms may vary depending on the cell type. The study makes a comprehensive contribution to the literature by evaluating proliferation, apoptosis, cell cycle, migration, and oxidative stress mechanisms in an integrated manner. In conclusion, the findings demonstrate that the serotonergic system, and especially 5-HT₃ receptor antagonism, may represent a powerful and promising therapeutic target in neuroblastoma treatment.
Benzer Tezler
- Nörona farklılaştırılmış SHSY5Y hücrelerinde amiloid beta ve alfa Sinüklein patolojilerinin inflamatuvar yanıt üzerine etkisi
Effect of amyloid beta and alpha synuclein pathologies on inflammatory response in neuronal differentiated SH-SY5Y cells
EBRU KESKİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Tıbbi Biyolojiİstanbul ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERDİNÇ DURSUN
- Klasik ve pulse radyofrekans termokoagülasyonun nöroablatif etkilerinin nöronal dizin hücreleri üzerinde incelenmesi
The comparıson of neuroablatıve effects of conventıonal and pulse radıofrequency tecnıques
BERNA KİPİCİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
Anestezi ve ReanimasyonCelal Bayar ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İDİL TEKİN
- Sağlıklı nöron ve N2a nöroblastom hücre kültürleri üzerine farnesen, zingiberen, gayazulen, kopaen ve siklosativen seskiterpenlerinin sitolojik, biyokimyasal ve genetik etkileri
The cytological, biochemical and genetic effects of farnesene, zingiberene, guaiazulene, copaene and cyclosativene sesquiterpenes on healthy neuron and N2a neuroblastoma cell cultures
BAŞAK TOĞAR
- Amiloid beta ile PDIA3 arasındaki ilişkinin nörona farklılaştırılmış SH-SY5Y hücrelerinde incelenmesi
Investigation of the association between amyloid beta and PDIA3 in neuron differentiated SH-SY5Y cells
İDİL YÜKSEKEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Nörolojiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDİNÇ DURSUN
- Nöro-behçet olgularının serum immünoglobulin örneklerinin nöronal sağkalım üzerine etkileri
Effects of sera immunoglobulin samples of neuro-behcet cases on neuronal survival
ECE ERDAĞ
Doktora
Türkçe
2017
Tıbbi Biyolojiİstanbul ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDEM TÜZÜN