Geri Dön

Tedaviye dirençli şizofrenide inflamasyonun etkisi, kinürenik asit ve biyobelirteç potansiyeli

Inflammation, kynurenic acid and their biomarker potential in treatment-resistant schizophrenia

PDF İndir

  1. Tez No: 1020843
  2. Yazar: MELİKE DÜZGÜN ÖZDEMİR
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. BUKET CİNEMRE
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Psikiyatri, Psychiatry
  6. Anahtar Kelimeler: Klozapin, Nöroinflamasyon, Şizofreni, Clozapine, Neuroinflamation, Schizophrenia
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Giriş: Şizofreni; pozitif, negatif, bilişsel ve işlevsel belirtilerle seyreden, heterojen ve kronik bir psikiyatrik bozukluktur. Hastaların önemli bir bölümünde yeterli doz ve sürede uygulanan antipsikotik tedavilere rağmen klinik yanıt sınırlı kalmakta ve tedaviye dirençli şizofreni (TRS) tablosu ortaya çıkmaktadır. Son yıllarda şizofreni ve TRS patofizyolojisinde dopaminerjik mekanizmaların yanı sıra inflamasyon, glutamaterjik disfonksiyon ve triptofan-kinürenin (TRP-KYN) yolağına ilişkin nörometabolik değişikliklerin de rol oynayabileceği öne sürülmektedir. TRP-KYN yolağı metabolitleri; NMDA reseptör işlevi, oksidatif stres, nöroinflamasyon ve bilişsel süreçlerle ilişkileri nedeniyle şizofreni biyolojisinin anlaşılmasında önemli aday belirteçler olarak değerlendirilmektedir. Bu çalışmada sağlıklı gönüllüler, remisyon dönemindeki şizofreni hastaları ve TRS hastalarında IL-6, CRP ve TRP-KYN yolağı metabolitlerinin karşılaştırılması; bu belirteçlerin klinik belirti şiddeti, tedavi direnci ve biyobelirteç potansiyeli açısından değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmaya toplam 138 birey dahil edilmiştir. Katılımcılar sağlıklı gönüllü grubu (n=47), remisyon dönemindeki şizofreni grubu (n=55) ve tedaviye dirençli şizofreni grubu (n=36) olmak üzere üç gruba ayrılmıştır. TRS grubu, en az iki farklı antipsikotik tedaviye yeterli yanıt alınamaması ölçütü yanında klinik değerlendirme ve PANSS puanları birlikte dikkate alınarak belirlenmiştir. Katılımcıların sosyodemografik ve klinik verileri kaydedilmiş, klinik belirti şiddeti Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) ile değerlendirilmiştir. Serum IL-6 ve CRP düzeyleri ile triptofan, kinürenin, kinürenik asit, 3-hidroksikinürenin, 3-hidroksiantranilik asit, antranilik asit, pikolinik asit, kinolinik asit ve ksantürenik asit düzeyleri ölçülmüş; KYN/TRP, KYNA/KYN, 3HK/KYN, KYNA/QUIN, QUIN/KYNA, 3-HAA/AA, PIC/QUIN ve KYN/CRP gibi metabolit oranları hesaplanmıştır. Gruplar arası karşılaştırmalar, kısmi korelasyon analizleri, multinom lojistik regresyon ve ROC analizleri uygulanmıştır. Klozapin kullanan remisyon ve TRS hastaları ayrıca alt grup analiziyle değerlendirilmiştir. Bulgular: Gruplar arasında cinsiyet ve eğitim düzeyi açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. TRS grubunda sigara kullanımı sağlıklı gönüllü ve remisyon gruplarına göre daha yüksek bulunmuştur. İnflamatuar belirteçler değerlendirildiğinde, CRP düzeyleri hem remisyon hem de TRS grubunda sağlıklı gönüllülere göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. IL-6 düzeyleri ise özellikle TRS grubunda sağlıklı gönüllülere göre yüksek bulunmuştur. TRP-KYN yolağı açısından 3-hidroksikinürenin, antranilik asit ve pikolinik asit düzeyleri her iki şizofreni grubunda sağlıklı gönüllülere göre daha düşük; ksantürenik asit, KYNA/QUIN oranı ve 3-HAA/AA oranı ise daha yüksek bulunmuştur. Kinürenin, KYN/TRP oranı, KYNA/KYN oranı ve kinolinik asit düzeyleri açısından gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bu bulgular, TRP-KYN yolağındaki değişikliklerin yolağın başlangıç basamağından çok downstream metabolitler ve metabolit oranları düzeyinde belirginleştiğini göstermektedir. Genel hasta grubu analizinde remisyon dönemindeki şizofreni hastaları ile TRS hastaları arasında inflamatuar belirteçler ve TRP-KYN yolağı metabolitleri açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bu bulgu, çalışmada değerlendirilen periferik serum biyobelirteçlerinin tedavi direncini remisyon durumundan ayırmada sınırlı olduğunu göstermektedir. Buna karşın klozapin kullanan hastalar ayrıca değerlendirildiğinde, TRS grubunda IL-6 düzeyleri klozapin kullanan remisyon grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca 3HK/KYN ve 3HK/KYN×100 oranları klozapin kullanan TRS grubunda remisyon grubuna göre daha düşük saptanmıştır. Diğer metabolitler ve oranlar açısından klozapin kullanan remisyon ve TRS grupları arasında anlamlı fark izlenmemiştir. Yaş ve sigara kontrol edilerek yapılan kısmi korelasyon analizlerinde remisyon grubunda biyobelirteçler ile PANSS puanları arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. TRS grubunda ise bazı downstream KYN metabolitlerinin özellikle negatif belirti şiddeti ile ilişkili olduğu görülmüştür. Multinom lojistik regresyon analizinde ksantürenik asit düzeyindeki artış ve 3HK/KYN oranındaki azalma, şizofreni hasta gruplarının sağlıklı gönüllülerden ayrımında anlamlı değişkenler olarak saptanmıştır. IL-6 düzeyindeki artış ise özellikle TRS grubunun sağlıklı gönüllülerden ayrımında anlamlı bulunmuştur. ROC analizinde en yüksek ayırt edici performans ksantürenik asit için elde edilmiş; bunu 3HK/KYN oranı, CRP, KYNA/QUIN oranı, IL-6 ve KYN/CRP oranı izlemiştir. Sonuç: Bu çalışmanın bulguları, şizofreni hastalarında sağlıklı gönüllülere kıyasla inflamatuar ve TRP-KYN yolağına ilişkin nörometabolik farklılıkların bulunduğunu göstermektedir. CRP düzeylerinin her iki hasta grubunda, IL-6 düzeylerinin ise özellikle TRS grubunda artmış olması, şizofrenide sistemik inflamatuar aktivasyonun rolünü desteklemektedir. TRP-KYN yolağı açısından elde edilen bulgular, yolağın başlangıç basamağından çok downstream metabolitlerde farklılaşma olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte genel hasta örnekleminde remisyon ve TRS grupları arasında anlamlı biyobelirteç farkı saptanmaması, bu periferik belirteçlerin tedavi direncini tek başına ayırt etmede sınırlı olduğunu göstermektedir. Klozapin kullanan alt grupta IL-6 yüksekliği ve 3HK/KYN oranı düşüklüğü ise, tedaviye rağmen dirençli seyreden hastalarda inflamatuar-metabolik bir farklılaşma olabileceğini düşündüren dikkat çekici bir ön bulgudur. Genel olarak inflamasyon ve TRP-KYN yolağı belirteçleri, tedavi direncine özgü tekil biyobelirteçler olmaktan çok, şizofreninin biyolojik altyapısını anlamaya katkı sağlayan aday parametreler olarak değerlendirilmelidir. Bu bulguların doğrulanması için daha geniş örneklemli, longitudinal, klozapin dozu ve serum düzeylerinin dikkate alındığı, sigara ve metabolik değişkenlerin ayrıntılı kontrol edildiği ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Özet (Çeviri)

Introduction: Schizophrenia is a heterogeneous and chronic psychiatric disorder characterized by positive, negative, cognitive, and functional symptoms. A substantial proportion of patients show limited clinical response despite adequate antipsychotic treatment in terms of dose and duration, resulting in treatment-resistant schizophrenia (TRS). In recent years, in addition to dopaminergic mechanisms, inflammation, glutamatergic dysfunction, and neurometabolic alterations related to the tryptophan–kynurenine (TRP–KYN) pathway have been suggested to play a role in the pathophysiology of schizophrenia and TRS. Metabolites of the TRP–KYN pathway are considered important candidate biomarkers in schizophrenia due to their associations with NMDA receptor function, oxidative stress, neuroinflammation, and cognitive processes. This study aimed to compare IL-6, CRP, and TRP–KYN pathway metabolites among healthy controls, patients with schizophrenia in remission, and patients with TRS, and to evaluate these markers in relation to clinical symptom severity, treatment resistance, and biomarker potential. Methods: A total of 138 participants were included in the study. Participants were divided into three groups: healthy controls (n=47), patients with schizophrenia in remission (n=55), and patients with treatment-resistant schizophrenia (n=36). The TRS group was defined based on inadequate response to at least two different antipsychotic treatments, together with clinical evaluation and PANSS scores. Sociodemographic and clinical data were recorded, and clinical symptom severity was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Serum levels of IL-6, CRP, tryptophan, kynurenine, kynurenic acid, 3-hydroxykynurenine, 3-hydroxyanthranilic acid, anthranilic acid, picolinic acid, quinolinic acid, and xanthurenic acid were measured. Metabolite ratios including KYN/TRP, KYNA/KYN, 3HK/KYN, KYNA/QUIN, QUIN/KYNA, 3-HAA/AA, PIC/QUIN, and KYN/CRP were calculated. Group comparisons, partial correlation analyses, multinomial logistic regression, and ROC analyses were performed. Patients receiving clozapine were also evaluated in a separate subgroup analysis. Results: There were no significant differences among the groups in terms of sex distribution or educational level. Smoking was more frequent in the TRS group than in the healthy control and remission groups. Regarding inflammatory markers, CRP levels were significantly higher in both the remission and TRS groups compared with healthy controls. IL-6 levels were significantly higher particularly in the TRS group compared with healthy controls. With respect to the TRP–KYN pathway, 3-hydroxykynurenine, anthranilic acid, and picolinic acid levels were lower in both schizophrenia groups than in healthy controls, whereas xanthurenic acid, the KYNA/QUIN ratio, and the 3-HAA/AA ratio were higher. No significant differences were found among the groups in kynurenine, the KYN/TRP ratio, the KYNA/KYN ratio, or quinolinic acid levels. These findings suggest that alterations in the TRP–KYN pathway were more prominent at the level of downstream metabolites and metabolite ratios rather than at the initial steps of the pathway. In the overall patient analysis, no significant differences were found between patients with schizophrenia in remission and patients with TRS in terms of inflammatory markers or TRP–KYN pathway metabolites. This finding suggests that the peripheral serum biomarkers evaluated in this study have limited ability to distinguish treatment resistance from remission. However, in the subgroup analysis of patients receiving clozapine, IL-6 levels were significantly higher in the TRS group than in the clozapine-treated remission group. In addition, 3HK/KYN and 3HK/KYN×100 ratios were lower in clozapine-treated patients with TRS compared with clozapine-treated patients in remission. No significant differences were observed between these two clozapine-treated groups for other metabolites or ratios. In partial correlation analyses adjusted for age and smoking, no significant associations were found between biomarkers and PANSS scores in the remission group. In the TRS group, however, some downstream KYN metabolites were associated particularly with negative symptom severity. In multinomial logistic regression analysis, increased xanthurenic acid levels and decreased 3HK/KYN ratio were significant variables in distinguishing schizophrenia patient groups from healthy controls. Increased IL-6 levels were significant particularly in distinguishing the TRS group from healthy controls. ROC analysis showed that xanthurenic acid had the highest discriminative performance, followed by the 3HK/KYN ratio, CRP, the KYNA/QUIN ratio, IL-6, and the KYN/CRP ratio. Conclusion: The findings of this study indicate that patients with schizophrenia show inflammatory and neurometabolic alterations related to the TRP–KYN pathway compared with healthy controls. Elevated CRP levels in both patient groups and increased IL-6 levels particularly in the TRS group support the role of systemic inflammatory activation in schizophrenia. Findings related to the TRP–KYN pathway suggest that alterations are more prominent in downstream metabolites than in the initial steps of the pathway. However, the absence of significant biomarker differences between the remission and TRS groups in the overall patient sample indicates that these peripheral markers have limited ability to independently distinguish treatment resistance. The higher IL-6 levels and lower 3HK/KYN ratio observed in the clozapine-treated TRS subgroup represent noteworthy preliminary findings suggesting a possible inflammatory-metabolic differentiation in patients who remain resistant despite clozapine treatment. Overall, inflammatory and TRP–KYN pathway markers should be considered candidate parameters that may contribute to understanding the biological background of schizophrenia rather than specific standalone biomarkers of treatment resistance. Further studies with larger samples, longitudinal designs, detailed assessment of clozapine dose and serum levels, and better control of smoking and metabolic variables are needed to confirm these findings.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    1011275

    Şizofreni ve diğer psikotik bozukluklarda elektrokonvülsif tedavinin serum adiponektin üzerine etkisi

    Başlık çevirisi yok

    ÇAĞRI DEMİREL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    PsikiyatriSağlık Bakanlığı

    Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SÜHEYLA DOĞAN BULUT

  2. Tez No

    900567

    İlk atak şizofreni hastalarında uyku bozuklukları ile inflamasyon yükü arasındaki ilişkinin incelenmesi

    Investigation of the relationship between sleep disturbances and inflammation burden in first-episode schizophrenia patients

    ASUDE KOCACIK OKUR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    PsikiyatriSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TONGUÇ DEMİR BERKOL

  3. Tez No

    914049

    Şizofreni hastalarında serum glial fibriller asidik protein (GFAP), serpına3, ıl-33 düzeyleri ve tedaviye dirençle ı̇lişkisi

    Serum glial fibrillary acidic protein (GFAP), serpina3, il-33 levels in schizophrenia patients and their relationship with treatment resistance

    TUĞÇE ÖZDEMİR TEKELİ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyokimyaAnkara Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERENAY ELGÜN ÜLKAR

  4. Tez No

    460246

    Klozapin tedavisi alan dirençli şizofreni hastalarında nötrofil/lenfosit oranının tedavi protokolü ve klozapin dozu ile ilişkisi

    The relation of the neutrophil/lymphocyte ratio with the treatment and clozapine dosage in patients with treatment-resistant schizophrenia under clozapine therapy

    DUYGU ŞAHİN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    PsikiyatriSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Psikiyatri Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. VAHAP OZAN KOTAN

  5. Tez No

    561185

    Şizofreni ve bipolar bozukluk tanısı olan hastalarda inflamasyonla ilişkili gen polimorfizmlerinin incelenmesi

    Investigation of inflammation related gene polymorphisms in schizophrenia and bipolar disorder

    HASAN MERVAN AYTAÇ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    PsikiyatriSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Psikiyatri Ana Bilim Dalı

    DR. MENEKŞE SILA YAZAR

Geri Dön