Pankreas kanserinde GADD34'ün bortezomib duyarlılığındaki rolünün ve bunu yöneten mekanizmaların bilişimsel olarak incelenmesi
The role of GADD34 in bortezomib sensitivity and the underlying mechanisms in pancreatic cancer
- Tez No: 1021790
- Danışmanlar: DOÇ. DR. BEGÜM KOCATÜRK, DOÇ. DR. SEÇİL DEMİRKOL CANLI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Antikanser, Endoplazmik retikulum stresi, Katlanmamış proteinler, Pankreas kanseri hücre hattı, Anticancer, Endoplasmic reticulum stress, Unfolded proteins
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Pankreas kanseri, yüksek mortalite oranı ve sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle günümüzde en ölümcül kanser türlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Hastalığın çoğunlukla ileri evrede teşhis edilmesi ve mevcut kemoterapi ajanlarına karşı gelişen direnç, yeni tedavi hedeflerinin ve ilaç duyarlılığını düzenleyen mekanizmaların araştırılmasını gerekli kılmaktadır. Proteazom inhibitörü olan bortezomib, protein homeostazını bozarak endoplazmik retikulum stresi ve katlanmamış protein yanıtını aktive etmekte ve bu yolla hücrelerde apoptotik süreçleri tetikleyebilmektedir. GADD34 proteini ise protein fosfataz 1 (PP1) ile kompleks oluşturarak KPY sırasında PERK kolu üzerinden eIF2α fosforilasyonu ile baskılanan protein translasyonunun yeniden başlamasında görev almaktadır. Kanser hücreleri yüksek metabolik aktivite, hızlı proliferasyon ve değişken tümör mikroçevresine adaptasyon gereksinimi nedeniyle protein sentezi ve translasyon mekanizmalarına büyük ölçüde bağımlıdır. Bu çalışmada, hücrelerin bu bağımlılığını göz önünde bulundurarak ER stres yanıtında görev alan GADD34 proteininin pankreas kanseri hücrelerinde bortezomib duyarlılığı üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışma kapsamında pankreas kanseri hastalarında GADD34 ekspresyonunun olası rolü in siliko yöntemlerle analiz edilerek bortezomib duyarlılığıyla ilişkisi değerlendirilmiştir. Ayrıca pankreas kanseri hücre hatlarında GADD34 baskılanmasının ve bortezomib uygulamasının ER stresi, otofaji, protein ubikitinlenmesi ve apoptotik süreçler üzerindeki etkileri in vitro olarak incelenmiştir. GADD34 ekspresyonu RNA interferansı yöntemiyle baskılanmış, protein ekspresyon düzeyleri western blot analiziyle değerlendirilmiş ve hücre ölümü analizleri gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar GADD34'ün pankreas kanseri hücrelerinde bortezomib yanıtı sırasında indüklenen ve hücrede protein translasyonunun düzenlenmesinde rol oynayarak ER stresi, otofaji ve deübikitinasyon gibi biyolojik süreçleri etkileyebilecek bir protein olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, GADD34 baskılanmasının bortezomib tarafından tetiklenen pankreas kanseri hücrelerinin ölüm düzeyinde anlamlı bir değişikliğe neden olmadığı belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
Pancreatic cancer ranks among the deadliest cancer types today due to its high mortality rate and limited treatment options. The disease is mostly diagnosed at advanced stages, and resistance to existing chemotherapeutic agents underlines the need for the investigation of new therapeutic targets and mechanisms that regulate drug sensitivity. The proteasome inhibitor bortezomib disrupts protein homeostasis and activates endoplasmic reticulum (ER) stress, thereby leading to cell death. GADD34 protein forms a complex with protein phosphatase 1 (PP1) and involved in restoring the protein translation suppressed through eIF2α phosphorylation mediated by the PERK arm of the ER stress. Cancer cells are highly dependent on protein synthesis and translational mechanisms due to their elevated metabolic activity, rapid proliferation, and need to adapt to the constantly changing tumor microenvironment. In this study, given the dependence of cancer cells on these mechanisms, we aimed to investigate the effect of the ER stress response protein GADD34 on bortezomib sensitivity in pancreatic cancer cells. In this thesis, the potential role of GADD34 expression in pancreatic cancer patients was analyzed using in silico approaches, and its relationship with bortezomib sensitivity was evaluated. Furthermore, the effects of GADD34 suppression and bortezomib treatment on ER stress, autophagy, protein ubiquitination, and apoptotic processes were investigated in vitro in pancreatic cancer cell lines. GADD34 expression was suppressed using RNA interference, and protein expression levels were evaluated by western blot analysis. Additionally, cell death analyses were performed and examined. Our findings demonstrate that GADD34 is upregulated by bortezomib treatment in pancreatic cancer cells and modulates biological processes such as ER stress, autophagy, and deubiquitination through regulating protein translation. However, suppression of GADD34 levels did not alter bortezomib-induced cell death in pancreatic cancer cells.
Benzer Tezler
- Pankreas kanserinde MDR (P-glycoprotein), Ki-67 ve survivin ekspresyonu ile apoptotik aktivitenin prognoz üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
The effect of survivin, MDR (P-glycoprotein), Ki-67 and, apoptotic activity on prognosis
TUĞBA YAVUZŞEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2003
OnkolojiDokuz Eylül Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. İLHAN ÖZTOP
- Pankreas kanserinde oksaliplatin temelli tedavi rejimlerinin değerlendirilmesi
Evaluation of oxaliplatin-based regimens in the treatment of pankreatic cancer
KEREM DERYAL
- Pankreas kanserinde kromogranin A düzeyi
Chromogranin A levels in pancreatic cancer
HAMİDE SEZGİN ŞENGÜL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
GastroenterolojiEge Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NEVİN ORUÇ
- Pankreas kanserinde DNA hasar ve onarımının incelenmesi
Investigation of DNA damage and repair in pancreatic cancer
FERİHA ÖZKAYA
Doktora
Türkçe
2015
Moleküler TıpDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEYNEP SERCAN
PROF. DR. FATOŞ GÜLDAL KIRKALI
- Pankreas kanserinde metastatik lenf nodu sayısı ve oranının sağ kalıma etkisi
Prognostic value of metastatic lymph node ratio in pancreatic cancer
AVNİ CAN KARACA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
Genel CerrahiSağlık BakanlığıGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET ÇOKER