Geri Dön

Per-Arnt-Sim Kinaz'ın kanser moleküler patogenezindeki rolünün meme kanseri hücre hatlarında aydınlatılması

Elucidation of the role of Per-Arnt-Sim Kinase in the molecular pathogenesis of cancer in breast cancer cell lines

PDF İndir

  1. Tez No: 1023090
  2. Yazar: BERNA ÖZDEM
  3. Danışmanlar: PROF. DR. İBRAHİM TEKEDERELİ, PROF. DR. BÜLENT ÖZPOLAT
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Onkoloji, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Oncology, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Apoptoz, EMG, Meme Kanseri, Onkojenik Sinyalizasyon, PASK, siRNA, Apoptosis, Breast Cancer, EMT, Oncogenic Signaling, PASK, siRNA
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İnönü Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Giriş: Meme kanseri, özellikle Üçlü Negatif Meme Kanseri (ÜNMK) alt tipinde görülen yüksek heterojenite, metastaz ve tedavi direnci nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur. Hücresel enerji sensörü olarak görev yapan Per-Arnt-Sim Kinaz'ın (PASK), proliferasyon, metabolik yeniden programlanma ve metastatik progresyon süreçlerinde rol oynadığı düşünülmektedir. Bu çalışmada PASK'ın meme kanseri patogenezindeki onkojenik etkileri ve terapötik hedef potansiyeli araştırılmıştır. Materyal ve Metot: Çalışmada MDA-MB-231, MDA-MB-436, BT474, MCF-7 ve normal meme epitel hücre hattı MCF10A kullanılmıştır. PASK ekspresyonu siRNA aracılı gen susturma ve seçici PASK inhibitörleri ile baskılanmıştır. Hücre canlılığı, proliferasyon, koloni oluşumu, apoptoz, mitokondriyal membran potansiyeli ve hücre döngüsü değişimleri MTS, koloni oluşum testi, Anneksin V/PI, Kaspaz-3/7, JC-1 akış sitometrisi ve Western blot yöntemleri ile değerlendirilmiştir. Ayrıca biyoinformatik analizlerle PASK ekspresyonunun prognostik önemi incelenmiştir. Bulgular: PASK siRNA uygulaması sonrası canlılık MDA-MB 231 hücrelerinde %42,67 ± 1,53, MCF7 hücrelerinde %49,00 ± 1,00'e gerilerken (p < 0,0001), koloni oluşturma kapasitesi %14,67 ± 2,52'ye düşmüş ve apoptotik hücre oranı %26,00 ± 1,00 seviyesine yükselmiştir. PASK inhibisyonu, mitokondriyal disfonksiyonu tetikleyerek MDA-MB 231 hücrelerinde düşük membran potansiyeline sahip popülasyonu %30,67 ± 0,58'e çıkarmıştır (p < 0,0001). Moleküler düzeyde Siklin D1 ekspresyonu %10,33 ± 3,51'e düşmüş, Bcl-2 seviyeleri %21,00 ± 1,00'e gerilemiştir. Doza bağımlı analizlerde 25 nmol PASK 10 siRNA dozu, SRC ve P-SRC ekspresyonlarını sırasıyla %30,67 ± 3,06 ve %25,67 ± 6,03'e çekerek en etkili inhibitör stratejisi olarak öne çıkmıştır. Bulgular, PASK'ın meme kanserinde proliferasyon, apoptoz direnci ve metastaz süreçlerinde rol oynayan merkezi bir onkojenik düzenleyici olabileceğine işaret etmektedir. Sonuç: Bulgular, PASK'ın meme kanserinde proliferasyon, apoptozdan kaçış ve metastatik progresyon süreçlerinde merkezi bir düzenleyici olabileceğini göstermektedir. PASK'ın özellikle agresif meme kanseri alt tiplerinde prognostik biyobelirteç ve hedefe yönelik tedaviler için güçlü bir terapötik hedef olabileceği düşünülmektedir.

Özet (Çeviri)

Introduction: Breast cancer remains a major public health challenge due to its high molecular heterogeneity, metastatic potential, and therapy resistance, particularly in Triple-Negative Breast Cancer (TNBC). Per-Arnt-Sim Kinase (PASK), a cellular energy-sensing kinase, has been implicated in proliferation, metabolic reprogramming, and metastatic progression. This study aimed to investigate the oncogenic role and therapeutic target potential of PASK in breast cancer pathogenesis. Materials and Methods: MDA-MB-231, MDA-MB-436, BT474, MCF-7, and MCF10A cells were used in this study. PASK expression was suppressed using siRNA-mediated gene silencing and selective PASK inhibitors. Cell viability, proliferation, colony formation, apoptosis, mitochondrial membrane potential, and cell cycle alterations were evaluated using MTT assay, colony formation assay, Annexin V/PI, Caspase-3/7, JC-1 flow cytometry, and Western blot analyses. In addition, bioinformatic analyses were performed to determine the prognostic significance of PASK expression. Results: Following PASK siRNA application, cell viability decreased to 42.67% ± 1.53% in MDA-MB 231 cells and 49.00% ± 1.00% in MCF7 cells (p < 0.0001), while colony formation capacity dropped to 14.67% ± 2.52% and the apoptotic cell rate increased to 26.00% ± 1.00% (p < 0.001). PASK inhibition triggered mitochondrial dysfunction, increasing the population with low mitochondrial membrane potential to 30.67% ± 0.58% in MDA-MB 231 cells (p < 0.0001). At the molecular level, Cyclin D1 expression decreased to 10.33% ± 3.51%, Bcl-2 levels declined to 21.00% ± 1.00% . In dose-dependent analyses, the 25 nmol PASK 10 siRNA dose emerged as the most effective inhibitory strategy, reducing SRC and P-SRC expression to 30.67% ± 3.06% and 25.67% ± 6.03%, respectively. These findings confirm that PASK acts as a central oncogenic regulator managing proliferation, apoptosis resistance, and metastasis in breast cancer. Conclusion: These findings indicate that PASK functions as a central regulator of proliferation, apoptosis evasion, and metastatic progression in breast cancer. PASK may serve as both a prognostic biomarker and a promising therapeutic target for the development of novel targeted therapies, particularly in aggressive breast cancer subtypes.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    309871

    Structure based analysis of the interactions between PER-ARNT-SIM (PAS) domain containing proteins in circadian rhythm

    Yapısal bilgiyi kullanarak PER-ARNT-SIM (PAS) bölgeleri içeren biyolojik saat proteinlerinin etkileşimlerinin analizi

    SERAP BELDAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    BiyoistatistikKoç Üniversitesi

    Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZLEM KESKİN

  2. Tez No

    945173

    Investigation of adenosine pathway under hypoxia in the context of NLRP11 and inflammation

    Hipoksik koşullar altında adenozin yolağının NLRP11 ve enflamasyon çerçevesinde incelenmesi

    MERİÇ TAŞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI

  3. Tez No

    397221

    Investigation of the interaction between mouse cryptochrome-1 and leptin receptor overlapping Transcript Like-1

    Fare leptin receptor overlapping transcript Like-1 (Leprotl1) ve Cryptochrome 1 (Cry1) proteinleri arasındaki etkileşimin incelenmesi

    DERYA KABACAOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI

  4. Tez No

    21829

    İstanbul Bizans mimarisinde kullanılan tuğlanın fiziksel ve mekanik özellikleri

    Characteristics of brick used in Byzantine architecture in İstanbul

    YEGAN KAHYA

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1992

    Mimarlıkİstanbul Teknik Üniversitesi

    PROF. DR. METİN AHUNBAY

  5. Tez No

    995675

    Pediyatrik hastalarda supraglottik hava yolu gerecinin yerleşiminin doğrulanmasında ultrasonografinin yeri

    The role of ultrasonography in confirming supraglottic airway device placement in pediatric patients

    BÜŞRA YAKA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Anestezi ve ReanimasyonKocaeli Üniversitesi

    Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CAN AKSU

Geri Dön