Kortikal yayılan depolarizasyonun cGAS-STING yolağı üzerindeki etkisinin araştırılması
Investgaton of the impact of cortcal spreadng depolarzaton on cGAS-STING pathway
- Tez No: 1025454
- Danışmanlar: PROF. DR. MÜGE YEMİŞCİ ÖZKAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Nöroloji, Biology, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Kortikal yayılan depolarizasyon, nöroinflamasyon, migren, interferon, cGAS-STING, Migren hastalıkları, İnterferonlar, Cortical spreading depolarization, neuroinflammation, migraine, interferon, Migraine disorders, Neuroinflamation, Interferons
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Temel Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kortikal yayılan depolarizasyon (KYD) korteks boyunca yavaşça yayılan nöronal ve gliyal depolarizasyon dalgasıdır. KYD iskemik ve travmatik beyin hasarında rol oynamaktadır ve migren aurası ile baş ağrısının oluşumunda etkili olduğu düşünülmektedir. KYD beyin parankiminde ve meninkslerde steril nöroinflamatuar cevap başlatmaktadır. cyclic GMP–AMP synthase (cGAS)–stimulator of interferon genes (STING) yolağı, hücrelerde tip 1 interferon ve inflamatuar sitokin sentezini uyaran bir doğal bağışıklık sistemi yolağıdır; nöroinflamasyonda ve nosisepsiyonda önemli rolleri olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada KYD ile ilişkili nöroinflamasyon ve nosisepsiyonda cGAS-STING yolağının rolünün aydınlatılması amaçlanmıştır. Thy1-ChR2-YFP transgenik farelerde non-invazif optogenetik yöntemle KYD tetiklenmesi sonrası serebral kortekste cGAS-STING yolağı aktivasyonu immünofloresan işaretleme ve kapiller temelli Western blot analizi (WES) yöntemleriyle incelenmiş ve yolak ifadesi nöron, astrosit ve mikrogliya hücre tiplerinde değerlendirilmiştir. Buna ek olarak cGAS-STING yolağı aktivitesi spesifik STING antagonisti C-176 (20 mg/kg) ve STING agonisti 2'3' cGAMP (1 mg/kg) ile farmakolojik olarak manipüle edilerek KYD ile ilişkili mikrogliyal aktivasyon, KYD yatkınlığı ve KYD ile ilişkili ağrı davranışlarına etkisi incelenmiştir. KYD tetiklenmesi sonrası serebral kortekste ağırlıklı olarak nöronlarda cGAS-STING yolağı aktivasyonu ve interferon-β sentezi görülmüş ve yolak aktivasyonunun mikrogliyal aktivasyonda rolü olduğu saptanmıştır. 2'3' cGAMP ile yolak aktivasyonu KYD yatkınlığını azaltmış ve KYD sonrası gelişen periorbital allodiniyi hafifletmiştir. Bulgularımız cGAS-STING yolağının KYD ile ilişkili nöroinflamasyon ve nosisepsiyonda rol oynadığını ve STING modülasyonunun KYD ile ilişkili nörolojik hastalıklarda tedavi hedefi olarak potansiyelini ortaya koymuştur.
Özet (Çeviri)
Cortical spreading depolarization (CSD) is a slowly spreading neuronal and glial depolarization wave through the cortex. CSD plays roles in ischemic and traumatic brain injury and it is thought to be responsible for aura and headache in migraine. CSD starts a sterile neuroinflammatory response in brain parenchyma and meninges. cyclic GMP–AMP synthase (cGAS)–stimulator of interferon genes (STING) pathway is an innate immune system pathway that induces type 1 interferon and inflammatory cytokine synthesis in the cell. It has been shown to have important roles in neuroinflammation and nociception. In this study, we aimed to elucidate the roles of cGAS-STING pathway in CSD-associated neuroinflammation and nociception. CSD was induced with non-invasive optogenetic method in Thy1-ChR2-YFP transgenic mice and cGAS-STING pathway activation in the cerebral cortex was investigated with immunofluorescent staining and capillary based Western blotting (WES). Expression of pathway proteins were assessed in neuron, astrocyte and microglia cell types. Additionally, cGAS-STING pathway activity was pharmacologically manipulated with specific STING antagonist C-176 (20 mg/kg) and STING agonist 2'3' cGAMP (1 mg/kg) and its effects on CSD-associated microglial activation, CSD susceptibility and CSD-associated nociceptive behaviours were assessed. After CSD induction, cGAS-STING pathway activation and interferon-β synthesis was observed predominantly in neurons in the cerebral cortex with downstream effects on microglial activation. Pathway activation with 2'3'cGAMP decreased CSD susceptibility and significantly alleviated the development of periorbital allodynia following CSD. Our findings suggested that cGAS-STING pathway plays a role in CSD-associated neuroinflammation and nociception and that STING modulation has a therapeutic potential in CSD-associated neurological disorders.
Benzer Tezler
- Farede filaman perforasyon yöntemi ile oluşturulan subaraknoid kanama modelinde ketaminin kortikal yayılan depolarizasyona etkisi
The effect of ketamine on cortical spreading depolarization inmice subarachnoid hemorrhage model which is done by filament perforationmethod
AYSEL SHIKHALIYEVA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
NöroşirürjiHacettepe ÜniversitesiNöroşirürji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AHMET İLKAY IŞIKAY
- Levkromakalimin sıçanlarda akut migren benzeri fenotip indükleyici etkisi ve kortikal yayılan depolarizasyon ile ilişkisi
The acute migraine-like phenotype inducing effect of levcromakalim and its relationship with cortical spreading depolarization in rats
BERKAY ALPAY
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET YILDIRIM SARA
PROF. DR. HAYRUNNİSA BOLAY BELEN
- Kortikal yayilan depolarizasyon ile tetiklenen nöro-parainflamasyonda NLRP2 inflamazomunun rolü
The role of NLRP2 inflammasome in neuro-parainflammation induced by cortical spreading depolarization
EDA DERLE ÇİFTÇİ
Doktora
Türkçe
2024
NörolojiHacettepe ÜniversitesiNörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜLYA KARATAŞ KURŞUN
- Glikojen döngüsünün bozulmasının kortikal yayılan depolarizasyon oluşumu ve panneksin 1 kanalları üzerine etkisinin araştırılması
The effect of impaired glycogen turnover on cortical spreading depolarization induction and pannexin 1 channels
KIVILCIM KILIÇ
Doktora
Türkçe
2013
NörolojiHacettepe ÜniversitesiNörolojik Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TURGAY DALKARA
- Karbenoksolon disodyum içeren nanopartikül formülasyonlarının tasarımı ve kortikal yayılan depresyona bağlı migren tedavisindeki etkinliğinin değerlendirilmesi
Design of nanoparticle formulations containing carbenoxolone disodium and evaluation of their effectiveness on migraine treatment based on cortical spreading depression
TUĞBA ÇOPUR
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiBiyoloji Eğitimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEVENT ÖNER