Değişik karbonik anhidraz inhibitörlerinin organik sentezi ve inhibisyon kinetiğinin incelenmesi
The Synthesis of various carbonic anhydrase inhibitors and investigation of inhibition kinetics
- Tez No: 121475
- Danışmanlar: PROF. DR. Ö. İRFAN KÜFREVİOĞLU, DOÇ. DR. OKTAY ARSLAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Karbonik anhidraz, sülfonamidler, glaucoma, safra asitleri, I50 değerleri, Carbonic anhydrase, sulfonamides, glaucoma, bile acides, I50 values. ii
- Yıl: 2002
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Atatürk Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 154
Özet
ÖZET Doktora Tezi DEĞİŞİK KARBONİK. ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİNİN SENTEZİ VE İNHİBİSYON KİNETİĞİNİN İNCELENMESİ Metin BÜLBÜL Atatürk Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Bölümü Danışman: Prof. Dr. Ö. İrfan KÜFREVİOĞLU Ortak Danışman: Doç. Dr. Oktay ARSLAN Karbonik anhidraz (EC.4.2.1.1), C02'in, HCO3" ve H+ iyonlarına iki basamakta dönüşümlü hidratasyonunu katalizleyen, çinko iyonlu metaloenzimlerden biridir. İnsan gözünde CA-I, CA- II ve CA-IV izoenzimleri bulunur. Karbonik anhidraz inhibitörleri, aköz humorun salgılanmasıyla oluşan yüksek göz içi basıncını (IOP) düşürdükleri için, glaucoma hastalığı tedavisinde etkili olarak kullanılırlar. Bu çalışmada; 5-amino-l,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid (1) ile safra asitlerinden yeni inhibitörler sentezlenmiş ve bu bileşiklerin CA izoenzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi incelenmiştir. Lipid bileşikleri olarak; litokolik asit, deoksikolik asit, kolik asit ve dehidrokolik asit seçilmiştir. Fonksiyonları ve yapılarının uygunluğundan dolayı sentezlerde safra asitleri kullanılmıştır. İlk önce HCA-I, HCA-II izoenzimleri insan kanı ve BCA enzimi sığır kanı eritrositlerinden, Sepharose-4B-L-tirozin-p-aminobenzensülfonamid kolonu ile saflaştırıldı. 5-Sübstitüe-l,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamidin safra asit amidleri (kolan- 24-amidler) litokolik, deoksikolik, kolik ve dehidrokolik asitlerden hazırlandı. Bunun yanısıra kolan halkasındaki alkol grupları asetil gruplarıyla korunarak, kolan halkasının asetil türevleriyle de amidleşme reaksiyonları gerçekleştirildi. Daha sonra sentezlenen bileşiklerin ve asetazolamidin, insan eritrosit HCA-I ve HCA-II ve sığır eritrosit BCA enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi incelendi. Bulunan I50 değerleri genellikle; HCA-I izoenzimlerinde asetazolamid'den yüksek, HCA-II izoenzimlerinde küçük bulundu. C02-Hidrataz aktivitesine göre en çok inhibisyon gösteren bileşiklerin I50 değerleri (enzimli reaksiyon süresini yarıya düşüren inhibitor konsantrasyonu); HCA-I için 150-190, HCA-II için 66-93, BCA için 14-110 nM arasında bulundu. /7-Nitrofenil asetatı hidroliz aktivitesi olan esteraz aktivitesine göre ise; HCA-I için 150-230, HCA-II için 63-160, BCA için 73-110 nM arasında I50 değerleri bulundu. Buna ilaveten Sprague-Dawley cinsi sıçanlarda in vivo çalışmalar yapıldı ve özellikle 5- (3a,7a,12a-trihidroksi-5-p-kolanamido)-l,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid (7) ve 5-(3,7,12-triokso- 5-(3-kolanamido)-l,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid (24) bileşiklerinin, önemli ölçüde inhibisyon gösterdikleri P < 0.001 ile belirlendi. 2002, 143 sayfa
Özet (Çeviri)
ABSTRACT Ph. D. Thesis THE SYNTHESIS OF VARIOUS CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS AND INVESTIGATION OF INHIBITION KINETICS Metin BÜLBÜL Atatürk University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemistry Supervisor: Prof. Dr. Ö. İrfan KÜFREVİO?LU Coadviser Doç. Dr. Oktay ARSLAN Carbonic anhydrases (EC. 4.2.1.1) are family of zinc metal loenzymes that catalyze the reversible hydration of carbon dioxide in a two-step reaction to yield bicarbonate and proton. The isoenzymes of human eye are CA-I, CA-II and CA-IV. Carbonic anhydrase inhibitors, which reduce aqueous production with a corresponding decrease in intraocular pressure (IOP), have been used as ocular hypotensive agents for the treatment of glaucoma. In this study, the role of the substituted lipid moiety attached 1,3,4-thiadiazole ring was investigated on CA inhbition. Lithocholic (2), deoxycholic (3), cholic (4). and dehydrocolic (17) acids were chosen as lipid moieties. Bile acids have proved especially useful because of their availability and useful levels of functionalization. At first, the isoenzymes CA-I, CA-II and BCA were purified from human and bovine erythrocytes by Sepharose-4B-L-tyrosine-p-aminobenzensulfonamide affinity column. Bile acid amides (cholan-24-amides) of 5-substituted l,3,4-thiadiazole-2- sulfonamide have prepared from lithocholic, deoxycholic. cholic and dehydrocholic acids. Besides, the alcohol functional groups on the cholane ring systems were protected with acetyl group. Later, inhibition effects of these compounds and acetazolamide on human carbonic anhydrase isozymes (HCA-I, HCA-II and BCA) have been investigated in vitro. According to in vitro studies, while the synthesized compounds in this work have generally higher /,-« values than acetazolamide (11) on CA-I, they have lower I5II values than acetazolamide on CA-II. For the most active compounds of C02-hydratase activity, inhibition effect ranged from 150 to 190 nM for HCA-I, from 66 to 93 nM for HCA-II, from 14 to 1 10 nM for BCA with I5U (molarity of inhibitor producing a 50% inhibition of CA activity). Concerning to esterase activity of p- nitrophenyl acetate, most active compounds have inhibition range from 150 to 230 nM for HCA-I, from 63 to 160 nM for HCA-II, from 73 to 1 10 for BCA with IJ0. In addition, in vivo studies were performed for the synthesized compounds in Sprague-Dawley rats. The compounds of 5-(3a,7a,12a-trihydroxy-5-(3-cholanamido)-l,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide (7) and 5-(3,7,12-trioxo-5-P-cholanamido)-l,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide (24) showed especially significant inhibition efficacy (P < 0.001). 2002, 143 Pages
Benzer Tezler
- Mobil telefon kullanımına bağlı oluşan 900-1800 mhz radyo frekans dalgalarının meydana getirdiği elektromanyetik alanın iliak kanat kemik mineral yoğunluğuna etkisi
The effect of electromagnetic fields on bone mineral density of iliac bone produced by 900-1800 mhz radio frequency waves dependent on cellular phone usage
BEŞİR ANDAÇ AKSOY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2006
Ortopedi ve TravmatolojiSüleyman Demirel ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. NEVRES HÜRRİYET AYDOĞAN
- Karbonik Anhidraz Enziminin Afinite Kromatografisiyle Saflaştırılması ve Biyoteknolojik Uygulamaları
Karbonik anhidraz enziminin afinite kromatografisiyle saflaştirilmasi ve biyoteknolojik uygulamalari
YASEMİN UYMAZ
- Karbanik anhidraz enziminin tere ( lepidium sativium L. ) bitkisinden saflaştırılması ve karekterizasyonu
Characterization and purification of carbonic anhydrase enzyme from garden cress (lepidium sativium L. )
SİBEL ULUATA
- Değişik balık türlerinden saflaştırılan karbonik anhidraz enzimi üzerine bazı pestisitlerin etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of some pesticides on carbonic anhydrase enzyme from the different fish species
SEMRA IŞIK