Cytochrome P450 dependent drug metabolism in diabetic rabbits
Diyabetik tavşanlarda sitokrom P450'ye bağımlı ilaç metebolizması
- Tez No: 143178
- Danışmanlar: PROF.DR. EMEL ARINÇ, PROF.DR. ORHAN ADALI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Diyabet, ilaçlan metabolize eden enzimler, sitokrom P450, karaciğer, böbrek, akciğer, mikrozomlar, anilin 4- hidroksilaz, p-nitrofenol hidroksilaz, NDMA N-demetilaz, alloksan, Diabetes, drug metabolizing enzymes, cytochrome P450, liver, kidney, lung, microsomes, aniline 4-hydroxylase, p-nitrophenol hydroxylase, NDMA N-demethylase, alloxan
- Yıl: 2003
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 121
Özet
Diabetus mellitus, insulin hormonu eksikliği yada dokuların insuline cevabında azalma nedeniyle ortaya çıkan, karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmasındaki değişimlerle karakterize edilen kronik bir hastalıktır. Bu çalışmada, tavşanlarda, damar içine 100 mg/kg alloksan verilmek suretiyle deneysel olarak diyabet oluşturuldu. Tek doz alloksan enjeksiyonunun diyabete neden olduğu, kanda glikoz seviyesinin 4-kat artışı ve aynı zamanda kandaki üre konsantrasyonunun 2-kat artışı ile gösterilmiştir. Diabetus mellitusun, sitokrom P450 seviyeleri, mikrozomal P450'ye bağımlı ilaç metabolize eden enzimler ve AST, ALT ve LDH gibi kimyasal toksisite ölçümünde kullanılan biyobelirteçler üzerinde gösterdiği etkileri tavşan karaciğer, böbrek ve akciğerinde incelendi.Bu çalışmada elde edilen sonuçlar, Diabetus mellitus'un; karaciğer ve böbrek mikrosomal sitokrom P450 miktarlarını sırasıyla 1.3- ve 2-kat arttırdığını gösterdi. Sitokrom P450 izozimlerinin indüksiyonu, diyabet oluşturulmuş tavşanlardan elde edilen karaciğer mikrozomlannın SDS-PAGE profillerinde yaklaşık olarak 51 000 Da ile 53 000 Da ve 45 000 Da ile 48 000 Da molekül ağırlıkları arasına denk gelen bölgelerdeki koyu bandlar ile gözlendi. Ama, diyabetik tavşanların böbrek ve akciğer mikrozomal protein profilleri kontrol tavşanları ile karşılaştırıldığında, karaciğer kadar farklı olmadığı görüldü. Diabetus mellitusun indüksiyonu, karaciğer, böbrek ve akciğer mikrozomlanndaki anilin 4 -hidroksilaz enzim aktivitesinin sırasıyla 1,67-, 2.36 ve 1.32-kat artmasına neden oldu. Diyabetin oluşumu /7-nitrofenolün karaciğer, böbrek ve akciğer mikrozomlan tarafından hidroksilasyon hızım, farkedilir bir şekilde; sırasıyla 1.8-, 2.3- ve 1.32-kat arttırdı. Diyabet bu üç organda da NDMA N-demetilaz aktivitesini arttırdı. (Karaciğerde 1.98-kat, böbrekte 1.85-kat, akciğerde 1.35-kat). Tavşanlarda diyabetin oluşturulması, mikrozomlann P4502E1 seviyesinde bir artışa neden oldu ve bu artış anilin, /?-nitrofenol ve NDMA metabolizmasındaki artış şeklinde de gözlendi. Bu çalışmada, kan serum trigliserid, kreatin, üre ve kollesterol konsantrasyonları diyabetik ve kontrol tavşanlarda belirlendi. Buna ek olarak, diyabetin serum ve karaciğer, böbrek ve akciğer transaminazlar (ALT ve AST) ve laktat dehidrojenaz enzim aktiviteleri üzerine etkileri de incelendi. Histolojik çalışmalar, kontrol ve diyabetik tavşan karaciğer ve böbrek doku örneklerinde herhangi bir dejenerasyon (nekroz) olup olmadığım incelemek için yapıldı. Diyabetik tavşanların karaciğer, böbrek ve akciğer mikrozomlanndaki sitokrom P450 bağımlı monooksijenazlann indüksiyonu ilk kez bu çalışmada gösterildi.
Özet (Çeviri)
Diabetus mellitus is a metabolic disorder of carbohydrate, fat and protein metabolism as a result of insulin deficiency or diminished tissue response to insulin. In this study, diabetes was induced in rabbits experimentally by intravenous injection of 100mg/kg alloxan. Injection of a single dose of alloxan to rabbits induced diabetus mellitus as it was understood from 4-fold increase in the blood glucose level and also 2-fold increase in blood urea concentrations. The influence of diabetus mellitus on cytochrome P450 levels, microsomal cytochrome P450 dependent drug metabolizing enzymes and on the biomarkers used to measure chemical-induced toxicity including AST, ALT and LDH were examined in rabbit liver, kidney and lung.Results obtained in this study showed that diabetus mellitus elevated microsomal cytochrome P450 contents of liver and kidney by 1.3- and 2-fold, respectively. Induction of the cytochrome P450 isozymes was observed with the high intensity bands having Mr between 51 000 Da and 53 000 Da and 45 000 Da to 48 000 Da in the SDS-PAGE profiles of liver microsomes obtained from the diabetic rabbits. However, the changes in kidney and lung microsomal protein patterns of diabetic rabbits compared to control animals were not so pronounced as observed in rabbit liver. Induction of diabetus mellitus caused 1.67-, 2.36- and 1.32-fold increases in aniline 4-hydroxylation rates of liver, kidney and lung microsomes, respectively. Induction of experimental diabetes enhanced hydroxylation rates of /Miitrophenol by liver, kidney and lung microsomes about 1.8-, 2.3- and 1.32-fold, respectively. NDMA N- demethylase activity was enhanced by diabetes in all three of these organs. (1.98-fold in liver, 1.85-fold in kidney, 1.35-fold in lung). Induction of diabetes in rabbits caused an increase of the P4502E1 level of microsomes and this was reflected in increased rate of metabolism of aniline, p-nitrophenol and NDMA. In this study, blood serum triglyceride, creatinine, urea and cholesterol concentrations were determined in control and diabetic rabbits. In addition, the effects of diabetes on transaminases (ALT and AST) and lactate dehydrogenase enzyme activities of rabbit blood serum and soluble fractions of rabbit liver, kidney and lung were investigated. Histological studies were carried out in control and diabetic rabbit liver and kidney tissue samples to investigate any tissue degeneration (necrosis). This is the first time induction of cytochrome P450 dependent monooxygenases has been reported for liver, kidney and lung microsomes of diabetic rabbits.
Benzer Tezler
- Effects of benzene on liver, kidney and lung CYP1A, CYP2B4, CYP2E1 and CYP3A6 mRNA, protein level, and drug metabolizing enzyme activities and toxicity in diabetic rabbits
Diyabetli tavşanlarda benzen?in karaciğer, böbrek ve akciğer CYP1A, CYP2B4, CYP2E1 ve CYP3A6 mRNA, protein seviyesi ve ilaç metabolize eden enzim aktiviteleri ve toksisite üzerine etkileri
ŞEVKİ ARSLAN
Doktora
İngilizce
2008
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMEL ARINÇ
PROF. DR. ORHAN ADALI
- Effects of pyridine on rabbit liver, kidney and lung microsomal cytochrome P450 dependent drug metabolizing enzymes
Piridinin tavşan karaciğer, böbrek ve akciğeri sitokrom p450'ye bağımlı, ilaçları metabolize eden mikrozomal enzimler üzerine etkileri
AYŞE MİNE GENÇLER
Yüksek Lisans
İngilizce
1995
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. ORHAN ADALI
PROF.DR. EMEL ARINÇ
- Biochemical and immunological characterization of beef liver NADPH-cytochrome P450 reductase
Sığır karaciğer NADPH-sitokrom P450 redüktaz enziminin biyokimyasal ve immünolojik karakterizasyonu
HAYDAR ÇELİK
Yüksek Lisans
İngilizce
2002
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMEL ARINÇ
- In vivo interaction of carcinogenic acrylamide with Cytochrome P450 ısozymes and Phase II enzymes in rabbit liver, kidney and lung
Karsinojen akrilamidin tavşan karaciğer, böbrek ve akciğerinde Sitokrom P450 ve Faz 2 enzimleri ile in vivo etkileşimi
MİNE NUYAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2008
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMEL ARINÇ
- CYP1A1'in doğal polifenoller tarafından inhibisyonunun in vitro ve moleküler modelleme çalışmaları ile incelenmesi
Assessment of CYP1A1 Inhibition by Natural Polyphenols Applying in vitro and Molecular Docking Studies
DOĞUKAN MUTLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
BiyokimyaPamukkale ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ŞEVKİ ARSLAN
PROF. DR. ALAATTİN ŞEN