Geri Dön

Endotelin reseptör antagonizmasının tavşanlarda, erken ateroskleroz modelinde meydana gelen biyokimyasal parametreler, vasküler reaktivite ve damar morfometrisindeki değişiklikler üzerine olan etkisi

Effect of endothelin receptor antagonism on the changes of biochemical parameters, vascular reactivity and vascular morphometry in rabbit early atherosclerosis model

  1. Tez No: 158255
  2. Yazar: BUKET REEL
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ZELİHA KERRY
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2004
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 196

Özet

6. ÖZET Endotelinin güçlü bir kemoatraktan ve mitojen olduğu bilinmektedir. Bu yönüyle endotelîn bir erken ateroskleroz modeli olarak kabul edilen yaka modeli ile oluşan intimal kalınlaşmanın patojenezine katkıda bulunabilir. Ayrıca düz kas hücre migrasyonunu ve proliferasyonu kolaylaştıran matriks metaloproteinaz enzimlerinin (MMP' ler) özellikle de ateroskleroz ile ilişiklendirilen jelatinaz grubu MMP' lerin (MMP-2 ve MMP- 9) ekspresyon ve aktivitelerini artırabilir. Endotelin (ET) reseptör antagonizması intimal kalınlaşmayı inhibe edebilir, vasküler reaktivite değişikliklerini etkileyebilir. Jelatinaz enzim ekspresyon ve aktîvitesini azaltabilir. Bu hipotezden hareketle çalışmamızda yaka modeli ile oluşan intimal kalınlaşma patojenezine endotelinin olası katkısının ve endotelin-jelatinaz enzimleri ilişkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Buna ek olarak çalışmamızda yeni bir ETA/ ETB reseptör antagonist olan TAK-044' ün bu modelde endotelin ve jelatinaz aktivitesi üzerine ve intimal kalınlaşma sürecine paralel olarak gelişen vasküler reaktivite değişiklikleri üzerine olan etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamızda üç ayrı deney serisinde her iki cinsiyetten beyaz tavşanlar kullanılmıştır. Herbir deney serisi plasebo ve TAK-044 olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Bunlardan ilk deney serisinde histolojik analizler (morfometrik ve immünohistokimyasal incelemeler) ve vasküler reaktivite deneyleri yapılmış (n=20), ikinci deney serisinde ELISA yöntemi ile doku ve plazmada endotelin düzeyi ölçülmüştür (n=14). Üçüncü deney serisinde ise jelatin zimografi yöntemi ile jelatinaz enzim aktivitesi ve düzeyi (n=12) belirlenmiştir. Tedavi grubu s.k. yoldan 5mg/kg/gün dozunda TAK-044, plasebo grubu ise taşıyıcı olarak % 0.9 NaCI almıştır. TAK-044 ve plasebo uygulamasının 8. gününde tavşanların sol karotid arterlerinin çevresine sıkıştırıcı olmayan, inert bir silikon yaka yerleştirilmiştir. Sağ karotid artere ise yalancı operasyon uygulanmıştır. Operasyon sonrası tavşanlar iki hafta boyunca standart diyet ile beslenmişler ve 22. günde sakrifiye edilmişlerdir. Histolojik analizler,biyokimyasal analizler ve organ banyosu deneyleri için tavşanların her iki karotid arterleri izole ve disekte edilmiştir. Histolojik analizler için ayrılan dokular, parafin bloklara gömülmüş ve kesitlere ayrılmıştır. Daha sonra morfometrik incelemeler için hematoksilin-eosin ile immünohistokimyasal incelemeler için ise MMP-2, NIMP-9 ve Ki-67' ye özgü monoklonal antikorlarla boyanmıştır. Morfometri için kesitlerin lümen, intima ve medya alanları bir imaj analiz programı kullanılarak ölçülmüş, indeks değerleri ve lümen/medya oranları hesaplanmıştır. Kalınlaşmış intimadaki hücrelerin proliferatif aktivitesi Ki-67 monoklonal antikoru kullanılarak değerlendirilmiştir. Organ banyosu deneyleri için ayrılan dokular vasküler reaktivite çalışmalarında kullanılmıştır. Biyokimyasal analizler için ayrılan doku ve plazma örneklerinde ise ELISA yöntemi ile endotelin düzeyleri ve jelatin zimografî yöntemi ile jelatinaz enzim düzeyleri belirlenmiştir. Verilerin istatistiksel analizleri SPSS programının ANOVA modülü ve/veya nonparametrik testler (Wilcoxon signed rank test ve Mann Whitney U test) kullanılarak gerçekleştirilmiş ve p değeri

Özet (Çeviri)

159 7- ABSTRACT Endothelin, which is known to be a strong chemoatractant and mitogen, may possibly contribute to the pathogenesis of collar-induced intimal thickening which is accepted as an early model of atherosclerosis. In addition, endothelin has been shown to play a role in the increasing expression and activity of matrix metalloproteinases (MMPs), in particular gelatinases (MMP-2 and MMP-9). Furthermore, it is known that MMP expression is associated with smooth muscle cell proliferation and migration. However, the possible role of endothelin and endothelin antagonism has not yet been assessed in the collar model. In this study, we aimed to investigate the possible role of endothelin and endothelin antagonism in the development of intimal thickening and vascular reactivity changes in the collar model. In addition, the purpose of our study was to determine the effects of endothelin antagonism on MMP-2 and MMP-9 activities and the possible interaction between endothelin and these two enzymes. White rabbits of either sex (2-2.5 kg) were used in three different experiment sets. Each set was divided into two groups. Treatment group received a single s.c. injection of TAK-044 (5 mg/kg per day). The placebo group received only the vehicle (0.9% NaCI 0.8 ml/kg per day). In the first experiment set (n=20), the morphometric, immunohistochemical analyses and vascular reactivity studies were performed. In the second set (n=14) arterial tissue and plasma endothelin levels were measured. Gelatinase enzyme activities were determined in the third experiment set (n=12). In all experiment sets, on the 8th day of either placebo (0.9% NaCI) or drug treatment (TAK-044), rabbits were anaesthetized with intravenous sodium pentobarbital (30 mg/kg) application. Subsequently, the left carotid artery was surgically accessed and a non-occlusive, flexible silicone collar (2 cm in length) was placed around it. The right carotid artery was sham-operated. The carotid arteries were then160 replaced in their original positions and incisions were closed by suturation. After recovery from the anesthesia, the animals were kept in their individual cages for a further 2 weeks before tissue isolation. On the 22nd day, IV heparin (150 units/kg) was administered to the rabbits for anticoagulation. Then the rabbits were sacrificed by overdose of sodium pentobarbital. Sham-operated and collared arteries were isolated and dissected. In the first experiment set, sham and collared arteries were dissected into two pairs of rings (4 mm in length), of which one pair was used for morphometry and the other was used for organ-chamber experiments. The first pair of rings was immediately placed in formalin fixative solution (4%) before being embedded in paraffin. Transverse sections were cut and stained with sirius red haematoxylin. Areas of lumen, intima and media were measured at three cross sectional levels using a computer assisted image analyzer system consisting of a microscope and video camera. The second pair of rings was suspended in organ chambers filled with physiological salt solution (Krebs) at 37°C, continuously oxygenated. In order to examine the effects of the inhibition of nitric oxide synthesis on contractile activities of the rings, LNA (10"4 M) was added to Krebs solution (one ring with LNA, one ring without LNA). Isometric contractile force development was measured by means of a transducer and recorded by means of a computer. In the second experiment set, the arterial tissues and plasma samples from both groups were used to measure endothelin levels using an ELISA kit. In the third experiment set, gelatinase activities of arterial tissues from both groups were determined by zymography. Statistical analyses of data were performed by factorial analysis of variance (ANOVA). If there were interactions between the factors in ANOVA, Wilcoxon signed ranks test and Mann-Whitney U-test were used for paired and unpaired comparisons. Data are shown as means ±S.E.M. n indicates the number of animals. Significance was accepted at p=0.05.161 In this study, morphometric studies revealed that intimal cross- sectional area and the ratio of intimal area to medial area (index) were significantly increased in collared arteries as compared to those in sham-operated arteries in placebo group (n=9, p

Benzer Tezler

  1. Tez No

    164448

    Nonselektif bir endotelin reseptör antagonisti olan bosentanın deneysel crohn hastalığı modelinde barsak hasarı ve anastomoz iyileşmesi üzerine etkisi

    The effect of bosentan which is a non-selective endothelin receptor antagonist on intestinal damage and anastomotic healing in an experimental crohn's diseasa model

    CÜNEYT KIRKIL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2005

    Genel CerrahiFırat Üniversitesi

    Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı

    DOÇ.DR. ZİYA ÇETİNKAYA

  2. Tez No

    799447

    Vascular function in chronic end-organ damage: pharmacological characterization of vasomotor function in systemic vasculature

    Kronik uç-organ hasarında vasküler fonksiyon: Sistemik damarlarda vazomotor fonksiyonun farmakolojik karakterizasyonu

    NADİR ULU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    Eczacılık ve FarmakolojiUniversity of Groningen (Rijksuniversiteit Groningen)

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ROBERT HENK HENNING

  3. Tez No

    165537

    Vaküler serca inhibisyonu ve kompetitif endotelin reseptör antagonizmasında kayıp

    Vascular serca inhibition and loss of competitive endothelin receptor antagonism

    NURİ KARAKAYA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2005

    Eczacılık ve FarmakolojiEge Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ.DR. METİNER TOSUN

  4. Tez No

    566035

    Endotelin reseptör antagonisti tezosentanın sıçanda lipopolisakkarit ile oluşturulan deneysel sepsis modelinde kardiyak disfonksiyon üzerine etkisi

    Effect of endothelin receptor antagonist tezosentan on cardiac dysfunction on an experimental model of sepsis induced by lipopolysaccharide in rats

    SÜLEYMAN CİHAN KARA

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    PROF. DR. ALPER BEKTAŞ İSKİT

    DOÇ. DR. AHMET MERT ERTUNÇ

  5. Tez No

    165475

    Endotelin reseptör antagonistinin (bosentan) deneysel nefrotik sendrom modelinde apopitozis üzerine etkisi

    Başlık çevirisi yok

    MİTHAT BÜYÜKÇELİK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2005

    NefrolojiÇukurova Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ ANARAT

Geri Dön