The mechanisms responsible for nilotinib resistance in human chronic myeloid leukemia cells
İnsan kronik miyeloid lösemi hücrelerinde nilotinib direncinden sorumlu mekanizmalar
- Tez No: 276977
- Danışmanlar: DOÇ. DR. YUSUF BARAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2010
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 70
Özet
Çoklu ilaç direnci,başarılı kemoterapinin önünde önemli bir engel olmaya devam etmektedir. Olası direnç mekanizmalarını belirleyebilme ve direncin üstesinden gelebilme yetisi kemoterapinin etkinleştirilmesi ile mümkün hale gelmektedir. Nilotinib duyarlı veya Imatinib dirençli hastaların tedavisinde çok etkili bir ilaçtır. Nilotinib ile tedavi edilmiş hastalarda çok başarılı hematolojik ve sitogenetik yanıtlar elde edilmesine rağmen, son dönemlerde direnç vakaları gözlemlenmiştir.Projenin temel hedefi, kronik miyeloid lösemide (KML) yeni hedefler bulmak için Nilotinib çoklu direncinin altında yatan gerçek mekanizmaları anlamaktır. Bu çalışmada, K56 insan kronik myeloid lösemi hücrelerinde Nilotinibin yol açtığı apoptoza karşı geliştirilen direnç mekanizmaları incelenmiştir. Hücrelerin sürekli artan dozlarda Nilotinibe maruz bırakılmaları ile 50 nM Nilotinibe dirençli hücreler elde edilmiştir ve K562/NIL-50 olarak adlandırılmıştır. Atasal duyarlı hücrelerle kıyaslandığında dirençli hücrelerde, BCR-ABL gen ifade analizleri BCR-ABL nin upregüle olduğunu gösterdi. Ancak, ABL kinaz geni nükleotid dizisi analizleri dirençli hücrelerde ABL geninin Nilotinib bağlanma bölgesinde hiçbir mutasyon olmadığını göstermiştir. Ayrıca, dirençli hücrelerde, toksik maddeleri hücrenin dışına taşıyan MRP1 gen ifade düzeyinde artış vardı. Yanı sıra, apoptotozla ilgili genlerden biri olan Bax' ın, dirençli hücrelerde ifadesi baskılanmıştır. Buna ek olarak, dirençli hücrelerde GSS and SK-1 genleri aşırı ifade edilirken, LASS1 geninin ifadesinde azalma görülmüştür.Sonuç itibariyle, biz Nilotinib dirençliliğiyle ile ilgili mekanizmaları KML de in vitro olarak belirledik. BCR-ABL nin inhibisyonunun yanısıra bu mekanizmaların hedeflenmesi KML tedavisinde iyi bir yol olabilir.
Özet (Çeviri)
Multidrug resistance remains a significant obstacle to successful chemotherapy. The ability to determine the possible resistance mechanisms and surmount the resistance is likely to improve chemotherapy. Nilotinib is a very effective drug in the treatment of sensitive or Imatinib resistant patients. Although very successful hematologic and cytogenetics responses have been obtained in Nilotinib-treated patients, in recent years resistance cases were observed.The main objective of the project is to understand the mechanisms underlying multidrug resistance to Nilotinib to provide new targets for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML). In this study, continuous exposure of cells to step-wise increasing concentrations of Nilotinib resulted in the selection of cells resistant to 50 nM Nilotinib and referred to as K562/NIL-50. Expression analyses of BCR-ABL gene demonstrated BCR-ABL was upregulated in resistant cells as compared to parental sensitive cells. However, nucleotide sequence analyses of ABL kinase gene revealed that there was no mutation in Nilotinib binding region of the gene in resistant cells. There was also an increase in expression levels of MRP1 gene in resistant cells, which transports the toxic substances outside of cells. Besides, Bax, which is one of the apoptosis inducing genes, was dowregulated in resistant cells. In addition to this, in resistant cells, while GCS and SK-1 genes were overexpressed, decrease in expression levels of LASS1 gene was observed.In conclusion, we determined mechanisms involved in Nilotinib resistance in CML in vitro. Targeting this mechanisms, besides inhibition of BCR-ABL may be a good way of treatment of CML.
Benzer Tezler
- Doğu Akdeniz Bölgesi sebze alanlarında Bemisia tabaci (Gennadius) (Hemiptera: Aleyrodidae)'nin neonıcotınoıd grubu insektisitlere dayanıklılığının belirlenmesi
Determination of neonicotinoid group insecticide resistance of Bemisia tabaci (Gennadius) (Hemiptera: Aleyrodidae) from vegetable grown areas at East Mediterrenian Region
GÜL SATAR
Doktora
Türkçe
2013
ZiraatÇukurova ÜniversitesiBitki Koruma Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET RİFAT ULUSOY
- Nikotin bağımlı sıçan soylarında TCF7L2'nin nikotin bağımlılığı ve glukoz metabolizması üzerine etkileri
The effects of TCF7L2 on nicotine addiction and glucose metabolism in nicotine dependent rat breed
İBRAHİM HALİL ÇİTÇİ
Doktora
Türkçe
2024
FizyolojiEge ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BUKET KOSOVA
PROF. DR. OĞUZ GÖZEN
- Şizofreni hastalığının biyolojik belirteçlerinden biri olan bozulmuş ön uyaran aracılı inhibisyon (ÖUAİ)testi üzerine CDP-kolin'in etkisi
Effect of CDP-choline on distrupted prepulse inhibition (PPI) which is one of the biological markers of schizophrenia
GÜLŞAH USLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Eczacılık ve FarmakolojiUludağ ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÖKHAN GÖKTALAY
- Azometin grubu içeren bileşiğin mide kanseri hücrelerinde ODC ve AGMAT genlerinin ekspresyon düzeyleri üzerine etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of the compound containingazomethine group on the expression levels of ODC and AGMAT genes in stomach cancer cells
ELİF CEMRE GÜRLEYÜK
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyokimyaSivas Cumhuriyet ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VEYSEL KENAN ÇELİK
- İskemi-perfüzyon uygulanmış izole sıçan kalplerinde morfin, fentanil, ketamin, etomidat, tiyopental, midazolam ve propofolün direkt etkileri
The Direct effects of morphine, fentanyl, ketamine, etomidate, thiopental, midazolam and propofol on ischemia-perfusion applied rat hearts
F. SABAHAT KÖSEOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1999
Anestezi ve Reanimasyonİstanbul ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESAT EŞKAZAN