Geri Dön

Prediction of potential inhibitors against Yersinia yope and Salmonella sope by virtual screening and docking

Potansiyel Yersinia yope ve Salmonella sope karşıtı inhibitörlerin sanal tarama ve doklama ile tahmini

PDF İndir

  1. Tez No: 312126
  2. Yazar: GİZEM ÖZBÜYÜKKAYA
  3. Danışmanlar: PROF. DR. KUTLU ÖZERGİN ÜLGEN, YRD. DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2012
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 179

Özet

Gram negatif bakteri Yersinia ve Salmonella, tip III salgı sistemi üzerinden virülans faktörlerini ökaryot hücre içlerine aktarırlar. Bu bakterilerin efektör proteinlerinden Yersinia dış protein E, YopE ve Salmonella dış protein E, SopE, proteinleri efektör proteinlerini salgılamak için Rho GTPasez ailesi proteinlerini hedefler; bu yüzden insan için sitotoksik ve patojeniklerdir. Rho GTPaz ailesi proteinleri hücre sinyalleşmesini düzenleyerek aktin iskelet düzenlenmesi, hücre hareketliliği ve apoptoz gibi birçok hücresel fonksiyonu yerine getiren bir anahtar olarak görev alır. YopE ve SopE'nin salgılanması ve Rho GTPazlarla etkileşimi hücre aktin liflerinin depolimerizasyonuna, iskeletin bozulmasına ve sinyal mekanizmasının değişmesine yol açarak, kanser dahil birçok hastalığa yol açabilir. Bu çalışmada, hesapsal ilaç tasarım yöntemleriyle bakteriyel patojen proteinler Salmonella SopE ve Yersinia YopE'nin biyolojik fonksiyonunu engelleyecek yeni inhibitörlerin keşfi amaçlanmıştır. Bu doğrultuda; küçük molekül veritabanı oluşumu, farmakofor model geliştirilmesi ve 3B veritabanı taraması, moleküler doklama ve skorlama ile YopE ve SopE proteinlerinin fonksiyonlarını bloke edebilecek bir dizi biyolojik aktif molekül önerilmiştir. YopE proteini için oluşturulan ligand tabanlı farmakofor modeline kantitatif yapı-etki ilişkileri (QSAR) yöntemi dahil edilmiştir. SopE proteini içinse hedef tabanlı farmakofor modeli oluşturulmuştur. Oluşturulan 3B farmakofor modelleri ile 25 milyon konformerlı ZINC veritabanı ön filtreden geçirilmiştir. Farmakofor filtresinden geçen moleküller, Schrödinger yazılımı Glide ile hedef proteinlere, ligand esnekliğine izin vererek, iki basamakta doklanmıştır. Doklanan her molekül ve konformer GlideScore ile skorlanmış ve sıralanmıştır. Yüksek skorlu sonuçlar ilaçbenzerliği, biyoyararlanım ve hedef ile moleküler etkileşimler baz alınarak analiz edilmiştir. Sonuç olarak, hedef proteinlerine yüksek ilgi gösterebilecek toplam on molekül, başta Y1 (ZINC02736077) ve S1 (ZINC00370772) olmak üzere, potansiyel YopE ve SopE inhibitörü olarak önerilmiştir.

Özet (Çeviri)

Outer proteins of gram negative bacteria Yersinia and Salmonella secrete virulence factors that invade eukaryotic cells via type III secretion system. Yersinia outer protein E, YopE, and Salmonella outer protein E, SopE, are cytotoxic and pathogenic for humans, and they target small GTPases of Rho family. Rho family of GTPases acts as molecular switches in many cell signaling pathways that affect actin skeleton arrangement, cell motility and apoptosis. Interaction of YopE or SopE with Rho GTPases induces cytoskeletal disruption and depolymerisation of actin stress fibers within the cell, and can lead to many diseases, including cancer. In this work, to the aim was to discover novel inhibitors that would block biological functioning of the bacterial pathogen Salmonella SopE and Yersinia YopE, with the help of computational drug design tools. To this end, small molecule database formation, 3D database screening with pharmacophore building, molecular docking and scoring were carried out to propose a set of biologically active YopE and SopE inhibitors. For target YopE, quantitative structure-activity relationship (QSAR) method was incorporated into ligand-based pharmacophore building; whereas structure-based pharmacophores were constructed for target SopE. 3D pharmacophore models were constructed, and database generated from ZINC containing 25 million conformers was pre-filtered using the selected models. Molecular docking of filtered compounds was carried out with Schrödinger software Glide, taking ligand flexibility into account. The accuracy of each docking was presented with GlideScore and ranked accordingly. Top ranking results were further analyzed according to their interactions with target, druglikeness and bioavailability. Ultimately, a total of ten molecules were proposed as potent inhibitors against YopE and SopE, among which Y1 (ZINC02736077) and S1 (ZINC00370772) showed the highest predicted binding affinity towards YopE and SopE, respectively.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    900152

    Penı̇sı̇lı̇n bağlayıcı proteı̇nı̇n (PBP) potansı̇yel ı̇nhı̇bı̇törlerı̇ olarak yenı̇ amı̇t serı̇lerı̇nı̇n sentezı̇, karakterı̇zasyonu, moleküler kenetleme ve adme tahmı̇nı̇

    Synthesis, characterization, molecular docking and adme prediction of new amide series as potential inhibitors of penicillin binding protein (PBP)

    ABDULNASER JEBUR AHMED ALMUSTAFA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyokimyaKütahya Dumlupınar Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ KEMAL KAYA

    DR. ÖĞR. ÜYESİ AHMED A.J. MAHMOOD

  2. Tez No

    636315

    Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi

    Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods

    GÜLŞAH AYDIN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MİNE YURTSEVER

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  3. Tez No

    432985

    Prediction of substrate specificity in enzymes by sequence search threading

    Enzimlerde sekans aramalı giydirme yöntemi ile sübstrat belirginliği tahmini

    GONCA ÖZDEMİR IŞIK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    BiyomühendislikMarmara Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ASUMAN NEVRA ÖZER

  4. Tez No

    806550

    İnsan karbonik anhidraz hCA IX ve XII enzim inhibisyonu gösterebilecek 3-fenil-5-sülfamoil-1H-indol artığı taşıyan yeni moleküller üzerine çalışmalar

    Investigation of novel 3-phenyl-5-sulfamoyl-1H-indole groups carrying novel compouds as potential inhibitors of human carbonic anhydrase hCA IX and XII

    KÜBRA DEMİR YAZICI

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZLEN GÜZEL AKDEMİR

    PROF. DR. ATİLLA AKDEMİR

  5. Tez No

    700371

    Designing of selective and potent inhibitors against histone deacetylase enzymes (HDAC6 VE HDAC10) via in silico screening and molecular modeling techniques for the treatment of cancer

    Kanser tedavisi için siliko tarama ve moleküler modelleme teknikleri ile histon deacetilaz enzimlerine (HDAC6 VE HDAC10) karşı seçici ve etkili inhibitörlerin tasarlanması

    NAZ MİNA MERT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyomühendislikKadir Has Üniversitesi

    Hesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ

Geri Dön