Geri Dön

Identification of putative protein kinase inhibitors acting on liver cancer cells

Potansiyel protein kinaz inhibitörlerinin karaciğer kanserine karşı ilaç adayı olarak tanımlanması

PDF İndir

  1. Tez No: 313517
  2. Yazar: EBRU BİLGET GÜVEN
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. RENGÜL ÇETİN ATALAY
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2012
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 241

Özet

Hepatosellüler karsinom (HSK), heterojen, çok aşamalı, yavaş gelişen bir hastalık olup, kemoterapiye dirençli yapısı ve sıklıkla geç teşhis edilmesi nedeniyle tedavi seçenekleri sınırlıdır. Dünya Sağlık Örgütü'nün raporlarına göre HSK önemli bir toplum sağlığı sorunudur. Her yıl, dünya genelinde 748,000 yeni kanser vakası ve 696,000 ölüm sadece karaciğer kanserine bağlı olarak gelişmektedir. Çoklu-tirozin kinaz inhibitörü olan Sorafenib, ileri seviyede HSK için hala FDA onayı olan tek ilaçtır. Bu nedenlerle, karaciğer kanser gelişiminin altında yatan moleküler mekanizmaları hedef alan, yeni ilaç adaylarının tespit edilmesine acil olarak gereksinim vardır.Bu doktora tez çalışmasında, sentetik pürin ve pürin nükleozid analogları ile aminomerkaptotriazol ve triazolotiyadiazin türevleri, karaciğer kanseri üzerindeki sitotoksik etkileri ve hareket mekanizmaları açısından değerlendirilmiştir. Bu yeni moleküller, potansiyel kinaz inhibisyon aktiviteleri nedeniyle seçilmişlerdir. Hücre sinyal yolaklarında yer alan protein kinazlar, hedef-odaklı ilaç keşfinde temel enzimler olup, yeni keşfedilecek potansiyel kinaz inhibitörleri, HSK tedavisinde umut veren ilaç adaylarıdır.Öncelikle, yeni sentezlenen küçük-moleküllerin sitotoksik etkileri, sülforadamin B (SRB) yöntemi kullanılarak meme, kolon ve karaciğer kanseri hücrelerinde incelenmiştir. Aktif olduğu tespit edilen moleküller, daha sonra HSK hücre hatlarına karşı değerlendirilmiştir. Farklı kanser hücre hatlarında, farklı IC50 değerlerine ulaşılması ve kanser hücrelerinde sinyalizasyonun hücre hattına özgü, ayırt edici özelikler taşıdığının bilinmesi, bu küçük-moleküllerin sinyal yolaklarına müdahale ettiklerini düşündürmüştür. Potansiyel protein kinaz inhibitörlerinin moleküler mekanizmalarını tanımlayacak ileri analizler öngörülmüştür.Bu doktora tez çalışması kapsamında, yeni sentezlenen 228 adet potansiyel protein kinaz inhibitöründen 3 küçük-molekül, düşük dozlarda gösterdikleri sitotoksik etki ve dikkate değer kinaz inhibisyon potansiyelleri ile kuvvetli ilaç adayları olarak saptanmıştır. Nükleozid analoglarından AUM32 ve AUM42, karaciğer kanserinde erken-yaşlanmaya yol açan terapötik ajan olarak gösterilmişlerdir. Her iki ilaç adayının da yaşlanmanın tetiklediği hücre ölümüne yol açtığı, hatta AUM42 molekülünün, p15(INK4b) artışına bağlı olarak düşen fosforile-Rb üzerinden etki ettiği ortaya konmuşturSentetik 1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin türevi, ClAT-TM, bir diğer etkin, potansiyel protein kinaz inhibitörüdür. Karaciğer kanser hücreleri, ClAT-TM varlığında, yapısal bozulmaların yanında büyümede de gerileme göstermiştir. Yuvarlaklaşarak şişen ve nihayetinde kültür ortamından kopan hücreler, apoptoza girmeden önce hücre döngüsünün G2/M aşamasında tutulma yaşamaktadırlar. Üstelik ROS (reaktif oksijen türleri) birikmesi ve JNK sinyal yolağının aktif hale geçmesi, ClAT-TM molekülünün etki mekanizmasıyla ilişkilendirilmiştir.

Özet (Çeviri)

Hepatocellular carcinoma (HCC) as a, heterogeneous, multi-step, slow-progressing disease, has very limited treatment options due to its chemoresistant nature and late diagnosis. According to World Health Organization (WHO) reports HCC is a major public health problem. Each year, 748,000 new cases appear and 696,000 people lose their lives, all due to liver cancer alone. Sorafenib, the multi-tyrosine kinase inhibitor, is still the only (Food and Drug Administration) FDA-approved drug available for treatment. Therefore, there is an urgent need for novel, target-specific drugs based on the underlying molecular mechanisms of liver carcinogenesis.In this Ph.D. dissertation, synthetic purine, purine nucleoside analogs, aminotriazole and thiadiazine derivatives were evaluated for their cytotoxic activities and mechanisms of action against liver cancer. These novel molecules were selected because of their potential kinase inhibitory activity. Protein kinases, involved in signaling pathways, are the main enzymes of target-specific drug discovery; therefore, discovery of novel, putative protein kinase inhibitors as drug candidates can be promising for the treatment of primary liver cancer.Initially, sulforhodamine B (SRB) assay was used to screen the novel small-molecules for their cytotoxic activities against breast, colon and liver cancer cell lines. Active molecules, then, were further exploited on a panel of HCC cell lines. The differential IC50 (half-maximal inhibitory concentration) values obtained, might indicate that these small-molecules interfere with cell signaling; since, these cell lines have individual characteristics of cell signaling activities. Further investigations are envisaged for the identification of the molecular mechanisms that these putative kinase inhibitors are involved in.Among the 228 newly synthesized putative kinase inhibitors, 3 small-molecules were identified as promising anti-cancer agents against liver cancer with druggable cytotoxic activities and remarkable kinase inhibition potentials.The purine analogue, AUM32, and the purine nucleoside analogue, AUM42, were revealed as pro-senescence therapeutic agents in liver cancer. Both drug candidates were shown to initiate senescence-induced cell death and the underlying mechanism was confirmed for AUM42 as the induction of p15(INK4b) and the correlated decrease in Rb phosphorylation.Synthetic 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine derivative, ClAT-TM, is the other effective small-molecule with kinase inhibition potential. Upon ClAT-TM treatment, liver cancer cells experience a growth inhibition accompanying with dramatic morphological changes. Rounded, swollen and eventually detached cells were shown to be arrested in the G2/M stage of the cell cycle and eventually undergo apoptosis. Moreover, ROS (reactive oxygen species) accumulation and the activation of JNK signaling pathway were found as associated with the mechanism of action ClAT-TM cytotoxicity.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    892073

    Functional characterization of human polo-like kinase 2 in the cell cycle and identification of its putative in-vitro substrates

    İnsan polo benzeri kinaz 2'nin hücre döngüsünde fonksiyonel karakterizasyonu ve varsayılan in vitro substratlarının tanımlanması

    ONUR ÇİZMECİOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2004

    BiyokimyaRuprecht-Karls-Universität-Heidelberg

    Biyolojik Bilimler Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. INGRİD HOFFMANN

  2. Tez No

    409037

    Transcriptomics identification of barley (Hordeum vulgare L.) boron tolerance mechanism

    Arpada (Hordeum vulgare L.) bora karşı direnç mekanizmasının transkriptom düzeyinde incelenmesi

    GÜZİN TOMBULOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    BiyoteknolojiFatih Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET SERDAL SAKÇALI

    DOÇ. DR. TURGAY ÜNVER

  3. Tez No

    800834

    Myroides cinsi izolatların tanımlanması ve moleküler tiplendirmesi

    Identification and molecular typing of myroides isolates isolated in OUR laboratory

    TUBA ELTİMUR KARATOPRAK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    MikrobiyolojiÇanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi

    Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALPER AKÇALI

  4. Tez No

    414087

    Tamoxifen ve trastuzumab'a duyarlı meme kanseri hücrelerinde tamoxifen ve trastuzumab'a cevap veren mikroRNA (miRNA) profillerinin araştırılması

    The investigation of tamoxifen and trasuzumab responsive mirnas in tamoxifen and trastuzumab sensitive breast cancer cell lines

    SENEM NOYAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyoteknolojiAnkara Üniversitesi

    Temel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. BALA GÜR DEDEOĞLU

  5. Tez No

    507672

    Establishment of cell lines with inducible expression of shRNA for an estrogen responsive gene

    Östrojen duyarlı bir genin indüklenebilir shRNA ifadesi olan hücre hatlarının oluşturulması

    BURCU KARAKAYA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MESUT MUYAN

Geri Dön