Roles of senescence escape and epigenetic modifications in liver cancer
Karaciğer kanserinde senesanstan kaçış ve epigenetik modifikasyonların rolleri
- Tez No: 336861
- Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Moleküler Tıp, Onkoloji, Biology, Molecular Medicine, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2013
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 182
Özet
Hepatosellüler karsinom (HSK) oluşumu, sağlıklı bir karaciğerin kanserli bir dokuya dönüşümüyle sonuçlanan çok aşamalı bir süreçtir. Senesens DNA hasarı gibi hücresel streslere karşı yanıt olarak ortaya çıkan ve tümör gelişimi önünde engel işlevi gören, hücre çoğalmasının kalıcı olarak durdurulması olayıdır. Çoğu tümör hücresinin hücre çoğalmasını kontrol eden genleri etkisizleştirerek ve telomeraz ters transkriptaz genini yeniden etkinleştirerek senesens engelini aştıkları (''ölümsüz'' oldukları) düşünülmektedir. Senesensten ölümsüzlüğe geçiş genom çapında gen ifadesi değişikliklerin yönettiği önemli fenotipik ve biyokimyasal değişikliklerle birlikte gerçekleşmektedir. Bu durum, geçiş sırasında gerçekleşen gen ifade değişiklikleri neredeyse hiç bilinmese de, sirozlu hastalarda HSK gelişimi sırasında da gerçekleşiyor görünmektedir. Bu çalışmada HSK gelişimi sırasında senesensten ölümsüzlüğe geçişte tüm genom çapında gerçekleşen gen ifade değişikliklerini tanımlanmaktadır. In vitro senesensli HSK hücrelerinin in vivo sirozlu hepatositlere ve in vitro ölümsüz HSK hücrelerinin in vivo HSK hücrelerine benzediği hipotezini mikrodizin veri analizi yöntemleriyle kanıtlanmasıyla başladıktan sonra; senesensten kaçış ve ölümsüzlük sırasında değişikliğe uğrayan biyolojik mekanizmaları ve farklı düzeyde ifade edilen genleri belirledik. Gen seti zenginleştirme analizleri siroz/senesens ilişkili genlerin özellikle tümörlü olmayan dokularda, daha az malign tümörlerde ve farklılaşmış veya senesensli hücrelerde ifade edildiklerini ortaya koydu. Buna karşılık HSK/ölümsüzlük genlerinin ifadelerinin tümörlü dokularda ve ilerlemiş malign tümörlerde arttığı belirlendi. HSK tümörlerinde ve ölümsüz hücrelerde DNA onarımı, hücre döngüsü, telomere uzaması ve amino asit metabolizması genlerinin ifadesi artarken; hücre sinyali, ilaç metabolizması, lipid metabolizması ve glikolitik metabolizma genlerinin ifadeleri de azalmaktadır. Farklı dokular üzerinde senesens ile ilişkili genlerin ifadelerinin incelenmesi ile de displazi aşamasının bir geçiş aşaması olduğu yanında siroz ve HSK örneklerinin sırasıyla senesensli ve ölümsüz hücrelere benzer gen ifade profilleri sergiledikleri belirlenmiştir. Bu belirgin gen ifadesi farklılıklarından yararlanarak HSK örneklerinin siroz örneklerinden ayrımını yüksek hassasiyetle sağlayan 15 genlik bir karaciğer hücresi ölümsüzlük imza testi geliştirdik. Karaciğer hücresi ölümsüzlük imza testi genleri arasında öne çıkan ATAD2 geninin bir epigenetic düzenleyici gen olması sebebiyle epigenetik düzenleyici genlerin karaciğer kanserinin gelişimindeki rollerini de araştırdık. Siroz, HSK, displazi ve normal karaciğer doku örnekleri verileriyle ve kapsamlı bir epigenetic düzenleyici genler listesiyle yaptığımız biyoinformatik analizler sonucunda karaciğer kanseri gelişimi sırasında gen ifadesi değişikliklerine uğrayan bir çok epigenetic düzenleyici mekanizmayı da belirledik. Ancak histon varyantlarının N-terminal uçlarını kodlayan DNA dizilerinde mutasyon farklılığı bulamadık. Elde ettiğimiz bulgular senesensin DNA onarımı, hücre çoğalması, hücre farklılaşması ve hücre metabolizması üzerinde gen ifade farklılıklarına sebep olarak HSK gelişiminde merkezi bir rol oynadığını ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Development of hepatocellular carcinoma (HCC) is a multi-step progressive process in which a healthy liver transforms into cancerous tissue. Senescence is a permanent proliferation arrest in response to cell stress such as DNA damage, serving as a major barrier against tumor development. Most tumor cells are believed to bypass the senescence barrier (become ''immortal'') by inactivating growth control genes and reactivating telomerase reverse transcriptase gene. Senescence-to-immortality transition is accompanied by major phenotypic and biochemical changes mediated by genome-wide transcriptional modifications. This appears to happen during HCC development in patients with liver cirrhosis; however, the accompanying transcriptional changes are virtually unknown. This study describes genome-wide transcriptional changes related to the senescence-to-immortality switch during hepatocellular carcinogenesis. Starting with a strong support of the hypothesis that in vitro senescent HCC clones are alike in vivo cirrhosis cells, and in vitro immortal HCC cells are alike in vivo HCC hepatocytes using microarray data analysis methods; we determined differentially expressed genes and deregulated biological mechanisms during senescence escape and immortalization. Gene set enrichment analysis revealed that cirrhosis/senescence-associated genes were preferentially expressed in non-tumor tissues, less malignant tumors, and differentiated or senescent cells. In contrast, HCC/immortality genes were up-regulated in tumor tissues, or more malignant tumors and progenitor cells. In HCC tumors and immortal cells genes involved in DNA repair, cell cycle, telomere extension and branched chain amino acid metabolism were up-regulated, whereas genes involved in cell signaling, as well as in drug, lipid, retinoid and glycolytic metabolism were down-regulated. Through the analysis of senescence-related gene expression in different liver tissues we showed that cirrhosis and HCC display expression patterns compatible with senescent and immortal phenotypes, respectively; dysplasia being a transitional state. Based on these distinctive gene expression features we developed a 15-gene hepatocellular immortality signature test that discriminated HCC from cirrhosis with high accuracy. Since an epigenetic player gene, ATAD2, came forward as one of the hepatocellular immortality signature test genes in senescence escape processes, we also investigated roles of epigenetic regulatory genes in hepatocellular carcinogenesis. Bioinformatics analyzes on cirrhosis and HCC as well as dysplasia and normal liver samples using a comprehensive list of epigenetic regulatory genes revealed several transcriptionally deregulated epigenetic regulatory mechanisms during liver carcinogenesis. However, we could not detect any mutational differences in N-terminal tail encoding DNA sequences of histone variants. Our findings demonstrate that senescence bypass plays a central role in hepatocellular carcinogenesis engendering systematic changes in the transcription of genes regulating DNA repair, proliferation, differentiation and metabolism.
Benzer Tezler
- Genetic and epigenetic targets in liver cancer
Karaciğer kanserinde genetik ve epigenetik hedefler
HALUK YÜZÜGÜLLÜ
Doktora
İngilizce
2010
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK
- Investigation of alcam's role in glioblastoma senescence
Glioblastom senesensinde alcam rolünün incelenmesi
TUBA SENA OĞURLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEYMUR JAHANGIROV
DR. AYÇA ARSLAN ERGÜL
- Biological functions of FAM134B and its associaction with cancer
FAM134B'nin biyolojik işlevleri ve kanserle ilişkisi
UMUR KELEŞ
Doktora
İngilizce
2020
BiyokimyaDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HATİCE GÜNEŞ ÖZHAN
PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK
- Heterogeneity of hepatocellular malignant phenotype
Hepatoselüler malignansi fenotipinin heterojenliği
NURİ ÖZTÜRK
Doktora
İngilizce
2006
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÜZTÜRK
- İlaçla indüklenen senesens gelişiminde ve sekretomoluşumunda flotillin-1 ve flotillin-2 proteinlerininolası rollerinin değerlendirilmesi
The evaluation of the possible roles of flotillin-1 and flotillin-2 proteins in drug-induced senescence development and secretome formation
ESRA ÖZDEK
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YAPRAK DİLBER ŞİMAY DEMİR