Identification of ATP8A2 gene mutation in a consanguineous family segregating cerebellar atrophy and quadrupedal gait
El ayak üzerinde yürüyüş ve serebellar atrofi aktarılan akraba evliliği yapmış bir ailede ATP8A2 gen mutasyonu saptanması
- Tez No: 336875
- Danışmanlar: PROF. DR. TAYFUN ÖZÇELİK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Quadrupedal locomotion, CAMRQ, cerebellar atrophy, next-generation sequencing, ATP8A2
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Serebellar ataksi, mental retardasyon ve dengesizlik sendromu, serebellar atrofi, dizartirik konuşma ve el ayak üzerinde yürüme ile tanımlanan nadir heterojen bir sinirgelişimsel hastalıktır. Burada, hastalığın otozomal resesif olarak aktarıldığı bir ailede, ebeveynleri arasında akraba evliliği bulunan etkilenmiş dört bireyin durumu tanımlanmıştır. Etkilenmiş iki bireyde yüksek çözünürlüklü genotipleme yöntemi ileyapılan homozigotluk haritalaması sonucu 13q12, 19p13.3, 19q13.2 ve 20q12 üzerinde dört adet ortak homozigot bölge tespit edilmiştir. Bu bölgelerin etkilenmiş bir bireyde hedefe yönelik yeni nesil dizilemesi sonucu bulunan varyantlar, ?dbSNP132? ve ?1000 genomes? veri tabanlarında filtrelenmiş ve 11 adet yeni protein yapısını değiştiren varyant belirlenmiştir. Bu varyantların, kişisel genom veri tabanlarında ve eksom dizileme veri setlerinde filtrelenmesi, segregasyon analizi, aynı bölgeden bireylerde toplum taraması ve öngörü yaklaşımları ile elenmesi sonucu olarak, ailede hastalığın kalıtımı ile uygun ATP8A2 üzerinde yeni bir yanlış anlam mutasyonu, p.I376M, ortaya çıkmıştır. Mutasyon E1-E2 ATPaz etki alanında evrimsel olarak son derece korunmuş C-terminal transmembran bölgesinde yer almaktadır.ATP8A2 en çok beyinde ifade edilir, özellikle motor koordinasyondan sorumlu serebellumda en yüksek seviyededir. Atp8a2 geni eksik farelerde motor nöronlarda bozuk aksonal transporttan kaynaklı ciddi serebellar ataksi ve vücut titremesi görülmüştür. Yakın zamanlarda, t(10;13) dengeli translokasyon taşıyan alakasız bir bireyin ATP8A2 bozulması sonucu ciddi mental retardasyon ve hipotoni gibi benzer nörolojik fenotipleri taşıdığı gösterilmiştir. Bu bulgular, insanlarda duruş ve yürüyüş için gereken serebro-serebellar yapıların gelişmesinde ATP8A2?nin bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Ahahtar Sözcükler: ATP8A2, serebellar hipoplazi, hedefe yönelik yeni nesil dizileme, el ayak üzerinde yürüme, CAMRQ
Özet (Çeviri)
Cerebellar ataxia, mental retardation, and dysequilibrium syndrome is a rare and heterogeneous neurodevelopmental disorder characterized by cerebellar atrophy, dysarthric speech, and quadrupedal locomotion. Here, a consanguineous family with four affected individuals which suggest an autosomal recessive inheritance was investigated. Homozygosity mapping analysis using high-resolution genotyping arrays in two affected individuals revealed four shared homozygous regions on 13q12, 19p13.3, 19q13.2, and 20q12. Target enrichment and next-generation sequencing of these regions in an affected individual was uncovered 11 novel protein altering variants which were filtered against dbSNP132 and 1000 genomes databases. Further population filtering using personal genome databases and previous exome sequencing datasets, segregation analysis, geographically-matched population screening, and prediction approaches revealed a novel missense mutation, p.I376M, in ATP8A2segregated with the phenotype in the family. The mutation resides in a highly conserved C-terminal transmembrane region of E1-E2 ATPase domain. ATP8A2 is mainly expressed in brain, in particular with the highest levels at cerebellum which is a crucial organ for motor coordination. Mice deficient with Atp8a2 revealed impaired axonal transport in the motor neurons associated with severe cerebellar ataxia and body tremors. Recently, an unrelated individual with a de novo t(10;13) balanced translocation whose one of the ATP8A2 allele was disrupted has been identified. This patient shares similar neurological phenotypes including severe mental retardation and hypotonia. These findings suggest a role for ATP8A2 in the neurodevelopment, especially in the development of cerebro-cerebellar structures required for posture and gait in humans.
Benzer Tezler
- Identification of a theoretical framework for the natural-essential properties of settlements bound to human identity
Yerleşmelerin doğal-özge özelliklerinin insan kimliğine bağlı olarak kavramsal çerçevesinin tanımlanması
YUNUS EŞKİNAT
Yüksek Lisans
İngilizce
1990
MimarlıkOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALUK PAMİR
- Identification of motives for language study at the Police Academy
Başlık çevirisi yok
NECAT KUMRAL
Yüksek Lisans
İngilizce
1990
Eğitim ve Öğretimİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiYabancı Dil Olarak İngilizce Öğretimi Ana Bilim Dalı
DR. AARON S. CARTON
- Identification of the reading comprehension needs of the freshman students at the university of Gaziantep
Başlık çevirisi yok
MEHMET SEMİH SUMMAK
- Identification of nonlinear dynamical systems using multilayer perceptrons
Doğrusal olamayan devingen düzgelerin çok tabakalı algılayıcılar kullanılarak tanıyımı
TANSEL VOYVODAOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
1992
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiPROF. DR. MÜBECCEL DEMİREKLER
- Identification of r-plasmids of pseudomonas aeruginosa isolates from clinical sources
Klinik vakalarında izole edilen pseudomonas aeruginosa örneklerindeki r-plasmidlerin tanısı
JALE US
Yüksek Lisans
İngilizce
1993
Bilim ve TeknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiEğitim Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATİH İZGÜ