Identification of ATP8A2 gene mutation in a consanguineous family segregating cerebellar atrophy and quadrupedal gait
El ayak üzerinde yürüyüş ve serebellar atrofi aktarılan akraba evliliği yapmış bir ailede ATP8A2 gen mutasyonu saptanması
- Tez No: 336875
- Danışmanlar: PROF. DR. TAYFUN ÖZÇELİK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Quadrupedal locomotion, CAMRQ, cerebellar atrophy, next-generation sequencing, ATP8A2
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 238
Özet
Serebellar ataksi, mental retardasyon ve dengesizlik sendromu, serebellar atrofi, dizartirik konuşma ve el ayak üzerinde yürüme ile tanımlanan nadir heterojen bir sinirgelişimsel hastalıktır. Burada, hastalığın otozomal resesif olarak aktarıldığı bir ailede, ebeveynleri arasında akraba evliliği bulunan etkilenmiş dört bireyin durumu tanımlanmıştır. Etkilenmiş iki bireyde yüksek çözünürlüklü genotipleme yöntemi ileyapılan homozigotluk haritalaması sonucu 13q12, 19p13.3, 19q13.2 ve 20q12 üzerinde dört adet ortak homozigot bölge tespit edilmiştir. Bu bölgelerin etkilenmiş bir bireyde hedefe yönelik yeni nesil dizilemesi sonucu bulunan varyantlar, ?dbSNP132? ve ?1000 genomes? veri tabanlarında filtrelenmiş ve 11 adet yeni protein yapısını değiştiren varyant belirlenmiştir. Bu varyantların, kişisel genom veri tabanlarında ve eksom dizileme veri setlerinde filtrelenmesi, segregasyon analizi, aynı bölgeden bireylerde toplum taraması ve öngörü yaklaşımları ile elenmesi sonucu olarak, ailede hastalığın kalıtımı ile uygun ATP8A2 üzerinde yeni bir yanlış anlam mutasyonu, p.I376M, ortaya çıkmıştır. Mutasyon E1-E2 ATPaz etki alanında evrimsel olarak son derece korunmuş C-terminal transmembran bölgesinde yer almaktadır.ATP8A2 en çok beyinde ifade edilir, özellikle motor koordinasyondan sorumlu serebellumda en yüksek seviyededir. Atp8a2 geni eksik farelerde motor nöronlarda bozuk aksonal transporttan kaynaklı ciddi serebellar ataksi ve vücut titremesi görülmüştür. Yakın zamanlarda, t(10;13) dengeli translokasyon taşıyan alakasız bir bireyin ATP8A2 bozulması sonucu ciddi mental retardasyon ve hipotoni gibi benzer nörolojik fenotipleri taşıdığı gösterilmiştir. Bu bulgular, insanlarda duruş ve yürüyüş için gereken serebro-serebellar yapıların gelişmesinde ATP8A2?nin bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Ahahtar Sözcükler: ATP8A2, serebellar hipoplazi, hedefe yönelik yeni nesil dizileme, el ayak üzerinde yürüme, CAMRQ
Özet (Çeviri)
Cerebellar ataxia, mental retardation, and dysequilibrium syndrome is a rare and heterogeneous neurodevelopmental disorder characterized by cerebellar atrophy, dysarthric speech, and quadrupedal locomotion. Here, a consanguineous family with four affected individuals which suggest an autosomal recessive inheritance was investigated. Homozygosity mapping analysis using high-resolution genotyping arrays in two affected individuals revealed four shared homozygous regions on 13q12, 19p13.3, 19q13.2, and 20q12. Target enrichment and next-generation sequencing of these regions in an affected individual was uncovered 11 novel protein altering variants which were filtered against dbSNP132 and 1000 genomes databases. Further population filtering using personal genome databases and previous exome sequencing datasets, segregation analysis, geographically-matched population screening, and prediction approaches revealed a novel missense mutation, p.I376M, in ATP8A2segregated with the phenotype in the family. The mutation resides in a highly conserved C-terminal transmembrane region of E1-E2 ATPase domain. ATP8A2 is mainly expressed in brain, in particular with the highest levels at cerebellum which is a crucial organ for motor coordination. Mice deficient with Atp8a2 revealed impaired axonal transport in the motor neurons associated with severe cerebellar ataxia and body tremors. Recently, an unrelated individual with a de novo t(10;13) balanced translocation whose one of the ATP8A2 allele was disrupted has been identified. This patient shares similar neurological phenotypes including severe mental retardation and hypotonia. These findings suggest a role for ATP8A2 in the neurodevelopment, especially in the development of cerebro-cerebellar structures required for posture and gait in humans.
Benzer Tezler
- Identification of by products in hydrogen producing bacteria Rhodobascter sphaeradies OU 001 grown in waste water of a sugar refinery
Şeker fabrikası atık suyundan hidrojen üretebilen Rhadobacter sphaeradies OU 001'in yan ürünlerinin karakterizasyonu
DENİZ ÖZGÜR YİĞİT
Yüksek Lisans
İngilizce
1999
BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ
- Lactococcus cinsine ait suşlarda faj dirençlilik sistemlerinin tanımlanması
Identification of phage resistance in genus: Lactococcus
PINAR ŞANLIBABA
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
Gıda MühendisliğiAnkara ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA AKÇELİK
- Türkiye'de izole edilen lactococcus lactis subsp. lactis suşlarında laktoz fermentasyon yeteneğinin genetik determinantlarının, konjugal aktarımının ve stabilitesinin tanımlanması
Identification of genetic determinants, conjugal transfer and stability of lactose fermentation ability in lactococcus lactis subsp. lactis strains isolated from Turkey
ÇAĞLA TÜKEL
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
Gıda MühendisliğiAnkara ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA AKÇELİK
- Identification of the role of p33ING1 protein in the cellular activities of p53 tumor suppressor protein
p33ING1 proteininin p53 tümör baskılıyıcı proteininin hücresel aktiviteleri üzerindeki etkisinin belirlenmesi
N.C. TOLGA EMRE
Yüksek Lisans
İngilizce
1999
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. RENGÜL ÇETİN-ATALAY
- Hatay bölgesinde zeytin ağaçlarında görülen bazı virüs hastalıklarının serolojik ve biyolojik yöntemlerle saptanması
Identification of virus diseases of olive trees by using serological and biological methods in Hatay province
GÜLCAN TARLA
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
ZiraatMustafa Kemal ÜniversitesiBitki Koruma Ana Bilim Dalı
PROF.DR. KADRİYE ÇAĞLAYAN