Identification of ATP8A2 gene mutation in a consanguineous family segregating cerebellar atrophy and quadrupedal gait
El ayak üzerinde yürüyüş ve serebellar atrofi aktarılan akraba evliliği yapmış bir ailede ATP8A2 gen mutasyonu saptanması
- Tez No: 336875
- Danışmanlar: PROF. DR. TAYFUN ÖZÇELİK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Quadrupedal locomotion, CAMRQ, cerebellar atrophy, next-generation sequencing, ATP8A2
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 238
Özet
Serebellar ataksi, mental retardasyon ve dengesizlik sendromu, serebellar atrofi, dizartirik konuşma ve el ayak üzerinde yürüme ile tanımlanan nadir heterojen bir sinirgelişimsel hastalıktır. Burada, hastalığın otozomal resesif olarak aktarıldığı bir ailede, ebeveynleri arasında akraba evliliği bulunan etkilenmiş dört bireyin durumu tanımlanmıştır. Etkilenmiş iki bireyde yüksek çözünürlüklü genotipleme yöntemi ileyapılan homozigotluk haritalaması sonucu 13q12, 19p13.3, 19q13.2 ve 20q12 üzerinde dört adet ortak homozigot bölge tespit edilmiştir. Bu bölgelerin etkilenmiş bir bireyde hedefe yönelik yeni nesil dizilemesi sonucu bulunan varyantlar, ?dbSNP132? ve ?1000 genomes? veri tabanlarında filtrelenmiş ve 11 adet yeni protein yapısını değiştiren varyant belirlenmiştir. Bu varyantların, kişisel genom veri tabanlarında ve eksom dizileme veri setlerinde filtrelenmesi, segregasyon analizi, aynı bölgeden bireylerde toplum taraması ve öngörü yaklaşımları ile elenmesi sonucu olarak, ailede hastalığın kalıtımı ile uygun ATP8A2 üzerinde yeni bir yanlış anlam mutasyonu, p.I376M, ortaya çıkmıştır. Mutasyon E1-E2 ATPaz etki alanında evrimsel olarak son derece korunmuş C-terminal transmembran bölgesinde yer almaktadır.ATP8A2 en çok beyinde ifade edilir, özellikle motor koordinasyondan sorumlu serebellumda en yüksek seviyededir. Atp8a2 geni eksik farelerde motor nöronlarda bozuk aksonal transporttan kaynaklı ciddi serebellar ataksi ve vücut titremesi görülmüştür. Yakın zamanlarda, t(10;13) dengeli translokasyon taşıyan alakasız bir bireyin ATP8A2 bozulması sonucu ciddi mental retardasyon ve hipotoni gibi benzer nörolojik fenotipleri taşıdığı gösterilmiştir. Bu bulgular, insanlarda duruş ve yürüyüş için gereken serebro-serebellar yapıların gelişmesinde ATP8A2?nin bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Ahahtar Sözcükler: ATP8A2, serebellar hipoplazi, hedefe yönelik yeni nesil dizileme, el ayak üzerinde yürüme, CAMRQ
Özet (Çeviri)
Cerebellar ataxia, mental retardation, and dysequilibrium syndrome is a rare and heterogeneous neurodevelopmental disorder characterized by cerebellar atrophy, dysarthric speech, and quadrupedal locomotion. Here, a consanguineous family with four affected individuals which suggest an autosomal recessive inheritance was investigated. Homozygosity mapping analysis using high-resolution genotyping arrays in two affected individuals revealed four shared homozygous regions on 13q12, 19p13.3, 19q13.2, and 20q12. Target enrichment and next-generation sequencing of these regions in an affected individual was uncovered 11 novel protein altering variants which were filtered against dbSNP132 and 1000 genomes databases. Further population filtering using personal genome databases and previous exome sequencing datasets, segregation analysis, geographically-matched population screening, and prediction approaches revealed a novel missense mutation, p.I376M, in ATP8A2segregated with the phenotype in the family. The mutation resides in a highly conserved C-terminal transmembrane region of E1-E2 ATPase domain. ATP8A2 is mainly expressed in brain, in particular with the highest levels at cerebellum which is a crucial organ for motor coordination. Mice deficient with Atp8a2 revealed impaired axonal transport in the motor neurons associated with severe cerebellar ataxia and body tremors. Recently, an unrelated individual with a de novo t(10;13) balanced translocation whose one of the ATP8A2 allele was disrupted has been identified. This patient shares similar neurological phenotypes including severe mental retardation and hypotonia. These findings suggest a role for ATP8A2 in the neurodevelopment, especially in the development of cerebro-cerebellar structures required for posture and gait in humans.
Benzer Tezler
- Doğu karadeniz bölgesinde osteoporoz için risk faktörlerinin tespiti
Identification of risk factors for osteoporosis in the region of east black sea
MÜNEVVER SERDAROĞLU BEYAZAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2007
Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonKaradeniz Teknik ÜniversitesiFiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET TOSUN
- İntrakranial meningiomlardaMGMT, CDKN2A, GSTP1 ve THBS1 genlerinin promotor bölge metilasyon kalıplarının belirlenmesi
Identification of promoter region methylation patterns seen at the MGMT, CDKN2A, GSTP1 and THBS1 genes of intrakranial meningiom patients
FATİH AYDEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
GenetikBaşkent ÜniversitesiNöroşirürji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET NUR ALTINÖRS
- Identification of Colchicum L. species of Turkey's flora by sequence analysis of nrDNA its region
Türki̇ye florasına ai̇t Colchi̇cum L. türleri̇ni̇n nrDNA its bölgesi̇ di̇zi̇ anali̇zleri̇ i̇le beli̇rlenmesi̇
SEREN METE
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHU ALTINKUT UNCUOĞLU
- Niğde ilinde doğal yayılış gösteren Crambe türlerinin teşhisi ve kalite özelliklerinin belirlenmesi
Identification of Crambe sp. naturally grown in the province Nigde and determination of quality features
CEMİLE GÖKÇE
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
ZiraatÇukurova ÜniversitesiTarla Bitkileri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEYLA SEZEN TANSI
- Nörogenetik hastalıklarda ekzom dizileme analizi ile aday genlerin belirlenmesi ve zebrafish modellerinin oluşturulması
Identification of candidate genes in neurogenetic disorders by whole exome sequencing and modeling in zebrafish
AYŞEGÜL OZANTÜRK