Monoamin oksidaz (MAO) inhibitör etkili yeni pirazolin türevleri ile moleküler doking
Molecular docking of new pyrazole derivatives having Monoamine oxidase (MAO) inhibitory effect
- Tez No: 338956
- Danışmanlar: PROF. DR. SAFİYE ERDEM
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2013
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 119
Özet
Monoamin oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO) biyolojik aminleri oksitleyen bir flavo enzimdir. MAO A ve MAO B olmak üzere %70 oranında birbirine benzeyen iki izoenzimi bulunmaktadır. Her iki enzim formu birbirinden farklı inhibitör, aminoasit dizisi ve substrat seçicilikleri ile ayrılırlar. MAO serotonin, dopamin, norepinefrin, epinefrin gibi amin nörotransmitter oksidasyonunda ve hücre içi konsantrasyonu düzenlenmesinde rol oynar. Depresyon durumunda beyindeki nöradrenalin ve serotonin, Parkinson hastalığında ise dopamin miktarı önemli derecede azalır. MAO enziminin inhibe edilmesi ile bu aminlerin seviyesi yükselerek normal düzeye gelmesi sağlanır. MAO A ve MAO B inhibitörleri, bu aminlerin yıkımını engelleyerek depresyon, bunalım, Parkinson ve hatta Alzheimer gibi hastalıkların tedavisinde kullanılabilir.Bu tez çalışmasında, insan MAO A ve MAO B kristal yapıları protein veri bankasından indirildi ve NAMD v2.6 programı kullanılarak Moleküler Dinamik (MD) simülasyonlarına tabi tutuldu. Daha sonra, Autodock 4.2 programı kullanılarak 20 adet N-sübstitüe pirazolin türevinin MAO A ve MAO B enzimleri ile kenetlenmesi (doking) gerçekleştirildi. Bağlanma enerjileri ve inhibisyon sabitleri (Ki) hesaplanarak Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'nde yapılan enzimatik sonuçlar ile karşılaştırıldı. Sonuçlar bu bileşiklerin MAO A izoformuna seçici olduklarını göstermiştir. Çok fazla zaman alıcı olmasına rağmen elektronik etkileşimleri daha hassas hesaplayabilen quantum kimya hesaplamaları uygulayabilmek için inhibitörlerin yapıları enzimin aktif bölgesinde yarıdeneysel PM6 yöntemi ile de optimize edildi. Enzime bağlanma esnasındaki yönelmeleri ve aktif bölge ile yaptıkları moleküler etkileşimler incelendi.Hesaplanan ve deneysel Ki değerleri ve kuvvetli bağlanma etkileşimleri dikkate alınarak bu bileşiklerin umut verici MAO A inhibitörleri olduğu görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Monoamine oxidase (EC-1.4.3.4, MAO) is a flavo enzyme which oxidizes biological amines. It is found as two isozymic forms, MAO A and MAO B resembling 70% each other. These isozymes are distinguished by the differences in their inhibitors, aminoacid residues and substrate selectivities. MAO plays an important role in oxidation of neurotransmitter amines such as serotonin, dopamine, norepinefrin, epinefrin as well as regulation of intracellular concentration. In case of depression, the amount of noradrenaline and serotonin, and that of Parkinson disease, the amount of dopamine decreases. Through the inhibition of MAO enzyme, the level of these amines will increase and by doing so it is possible to attain a normal range. Therefore, the inhibition of MAO A and MAO B, by preventing the destruction of these amines, can be used in the treatment of depression, Parkinson and Alzeheimer diseases.In this thesis, human MAO A and MAO B crystal structures were obtained from protein data bank and subjected to Molecular Dynamic (MD) simulations using NAMD v2.6 software package. Then, Autodock 4.2 was used to perform molecular docking of 20 N-substituted pyrazoline derivatives into MAO A and MAO B. Binding energies and inhibition constants (Ki) were calculated and compared with the experimental inhibition constants of Hacettepe University Faculty of Pharmacy enzymatic studies. The results show that these inhibitors are selective to MAO A isoform. Semiempirical PM6 method was also applied to optimize the structure of bound inhibitors in the active site of MAO A, truncated from the overall enzyme to afford time consuming quantum chemical calculations. Binding orientation and the molecular interactions of the inhibitors in the active site were investigated.Considering the calculated and experimental Ki values and strong binding interactions, these compounds appear to be promising MAO A inhibitors.
Benzer Tezler
- Yeni 2-hidrazinotiyazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Synthesis of new 2-hydrazinothiazole derivatives and investigation of their biological effects
BEYZANUR TUTUŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEYLA YURTTAŞ
- Investigation of new Thiazole derivatives and their biological effects
Yeni Tiyazol türevleri ve biyolojik etkilerinin araştırılması
ABD AL RAHMAN ASFOUR
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiSağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEYLA YURTTAŞ
- Monoamin oksidaz inhibitörü etki göstermesi beklenen yeni hidrazon bileşiklerinin sentezi, moleküler modellemesi ve MAO-A/MAO-B seçiciliklerinin araştırılması
The synthesis, molecular modelling and investigation of MAO-A/MAO-B selectivity of new hydrazone compounds expected to show impact of monoamine oxidase inhibition
GÜLSEMA KARAAĞAÇLI
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESRİN GÖKHAN KELEKÇİ
- Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılacak yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Design, synthesis and biological activity studies of new compounds to be used in alzheimer's disease treatment
BEGÜM NURPELİN SAĞLIK
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF ÖZKAY
- Meyan kökü (Glycyrrhiza glabra) ekstrelerinin ve bazı aktif bileşenlerinin monoaminoksidaz a ve monoaminoksidaz b aktiviteleri üzerine etkileri
Effects of licorice root (Glycyrrhiza glabra) extracts and some active ingredients on monoamine oxidase a and monoamine oxidase b activities
ECE İSKİT