Geri Dön

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde epidermal büyüme faktörü reseptörü ve kras gen mutasyonlarının insidansı, sigara tüketimi ile ilişkisi

EGFR and kras mutations and their associations with smoking in non-small cell lung cancer

  1. Tez No: 354035
  2. Yazar: ASLIHAN GÜVEN MERT
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. PERRAN FULDEN ÖNCÜ YUMUK
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Onkoloji, Oncology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2011
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Marmara Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 141

Özet

GİRİŞ: EGFR ve KRAS küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin (KHDAK) bir alt tipi olan adenokarsinomlarda sıklıkla mutasyona uğrayan protoonkogenlerdir. Batı ve Uzakdoğu ülkelerinde, mutasyon insidansları geniş varyasyonlar göstermektedir. Her iki mutasyonun klinik, patolojik, moleküler biyolojik karakteristikleri, sigara öyküsü ile ilişkileri birbirine zıt özellikler gösterir. YÖNTEM: Bu çalışmada, 2004 – 2010 yılları araında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı'da takip ve tedavi edilmiş, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı'nda lobektomi uygulanmış 22 hastada floresan in situ hibridizasyon (FISH), DNA dizi analizi ve pyrosekans yöntemleri ile EGFR gen kopya sayısı, EGFR ekzon 19 ve 21 gen mutasyonu, KRAS kodon 12, 13 ve 61 mutasyonları araştırıldı. Hastaların demografik (yaş, cinsiyet, sigara), histopatolojik (grad, lenfatik, vasküler, perinöral, plevral invazyonlar ve cerrahi sınır) hastalığın evresi *(T(tümör), N (nod), M (metastaz)] ve sağkalım ile mutasyon tiplerinin ilişkileri belirlendi. BULGULAR: Hastaların ortanca yaşı 60 (36-82) idi ve 4 hasta kadındı. Üç kadın hasta (%13.64) hiç sigara içmemişti. Dokuz kişi (1 kadın ve 8 erkek, toplam %40.91) tanı aldığı sırada düzenli olarak sigara içmekteydi. Sigarayı bırakmış olan 10 kişinin ortalama sigara tüketimi medyan 60 paket-yıl (aralık 20-90) bulundu. Aktif sigara içenlerin (n=9, %45) ortalama sigara tüketiminin 41.1 paket-yıl (medyan 40, aralık 15-60 paket-yıl) olduğu görüldü. Başvuru sırasında hastaların %27.3'ünde (n=6) lokal ileri, %22.7'sinde (n=5) metastatik hastalık mevcuttu. Olguların hepsine definitif torasik cerrahi (lobektomi) uygulanmıştı. Uzak organ metastazı olan 5 hastanın soliter beyin metastazı gamma knife stereotaktik radyocerrahi ile tedavi edilmişti. Hastaların izlem süreleri 5-64 ay arasında değişmekteydi (ortanca 25.6 ± 14.1 ay) ve analiz sırasında %81.8'i hayattaydı. Medyan genel sağkalıma ulaşılamadı, ortalama yaşam süresi 50.70 ay ± 5.5 ay (%95 Güven Aralığında 38.7 -61.4 ay) bulundu. Evre IV olan hastaların progresyonsuz sağkalım süresi ortanca 5 ± 0.5 ay (%95 Güven Aralığında 3.9 – 6 ay) bulundu. Hastaların demografik özellikleri (cinsiyet, yaş) ile EGFR gen amplifikasyonu, EGFR gen mutasyonu ve KRAS gen mutasyonları arasında anlamlı ilişki bulunmadı. KRAS mutasyonu ve sigara öyküsü ve yoğunluğu arasında anlamlı ilişki yoktu (sırasıyla p=.214 ve p=.255). KRAS mutasyon tiplerinin sigara alışkanlığı ile ilişkisi yoktu (p=.123). EGFR amplifikasyonu aktif sigara içen ve 40 paket-yıl sigara öyküsü olan bir erkekte görüldü. EGFR ekzon 19 delesyonu ise hiç sigara içmemiş bir kadında saptandı. Sigara statüsü ve sigara içme yoğunluğunun EGFR gen amplifikasyonu ve mutasyonları ile anlamlı ilişkisi yoktu. Tümörün histopatolojik özellikleri ile EGFR amplifikasyonu ve EGFR mutasyonu arasında anlamlı ilişki bulunmadı. KRAS mutasyonu olan tümörlerde vasküler invazyon anlamlı daha az görüldü (p=.011). Diğer histopatolojik parametreler istatistiksel anlama ulaşmadı. Tümörlere ait T, N ve M özellikleri ile EGFR gen amplifikasyonu, EGFR mutasyonu ve KRAS mutasyonu arasında anlamlı ilişki yoktu. EGFR mutasyonu ve gen amplifikasyonu olan ve olmayan hastalar arasında genel sağkalım sürelerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (sırasıyla p=.823 ve p=.641). Benzer şekilde, KRAS mutasyonu görülen ve görülmeyen hastalar arasında sağkalım ve hastalıksız sağkalım sürelerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (sırasıyla p=.931 ve p=.559). Tümör dokularının %27'sinde KRAS mutasyonları mevcuttu. Sigara içmeyen bir hastada görülen G>A transizyon mutasyonu hariç, diğer tüm hastalarda G>T transversiyonları tespit edildi. Hiç sigara içmemiş bir kadın hastada (%4.5) EGFR ekzon 19 *LRE+del ve KRAS kodon 13 G13D mutasyonları eş zamanlı olarak saptandı. EGFR gen amplifikasyonu bulunan 1 hastada (%4.5) eşlik eden EGFR tirozin kinaz domaininde aktive edici mutasyon saptanmadı. SONUÇ: Çalışmamızda yoğun sigara kullanımına rağmen dünya literature ile benzer oranda KRAS mutasyonları görülmüştür, fakat sigara içmeyen hastalarda daha sıktır. EGFR ve KRAS gen mutasyonları birlikte görülebilmektedir. Bu hastalarda tedaviye yaklaşımda nasıl bir yol izleneceği bilinmemektedir. KHDAK'lerinde MAPK yolağında yer alan EGFR ve KRAS mutasyonlarının, BRAF, ALK gibi diğer biyolojik moleküllerle birlikte daha büyük gruplarda çalışılması Türk populasyonunun Batı ve Uzak Doğu toplumları arasındaki yerini belirleyecektir

Özet (Çeviri)

BACKGROUND: EGFR and KRAS are the most frequently mutated protooncogenes in adenocarcinomas of the lung. Their incidences varies widely between Western and East Asian countries. They exibit many contrasting characteristics such as clinical backgrounds, associations with smoking history and pathological features. METHODS: In this study, EGFR gene copy numbers, EGFR gene exon 19 and 21 mutatitons, KRAS codon 12, 13 and 61 mutations assessed in 22 patients with adenocarcinoma of the lung, treated and followed-up at Marmara University Medical School, Division of Medical Oncology. All patients were surgically resected. EGFR gene copy numbers were assessed by fluorescence in situ hybridization (FISH). DNA sequencing was used to determine mutations in exons 19 and 21 of the EGFR gene. The frequency and type of KRAS codon 12, 13 and 61 mutations were analyzed by pyrosequencing. The associations between patients' demographical characteristics, smoking history, histopathological features (grade, lymphovascular invasion, perineural invasion, pleural invasion and surgical borders) of their tumors, TNM stage, overall and disease free survival were revealed. RESULTS: Median age of the patients was 60 (range 36 – 82). Four patients were female. Three of these females (13.64% of all patients) never smoked cigarettes. Nine of the patients (1 female, 8 male), total 40.91% were current smokers. Median tobacco consumption for 10 former smokers was 60 pack years (range 20-90) while the value was 40 pack years (range 15- 60) for current smokers. Locally advanced disease was seen in %29.3 (n=6) of patients while 22.7% (n=5) was metastatic at the admission. All patients were operated for their primary lung carcinomas. Patients with synchronous, solitary brain metastasis (n=5) were treated with gamma knife stereotactic radiosurgery. Median follow-up duration of the patients was 25.6 ± 14.1 months and 81.8% were alive at the time of analysis. Median overall survival was not reached, mean overall survival was 50.70 ± 5.5 months (95% Confidence Interval, 3.9 – 6 months). vi There were no significant association between the demographical features of the patients and EGFR gene amplification, EGFR gene mutation and KRAS gene mutations. Also, no significant association was found between smoking history, intesity of smoking and EGFR gene amplification, EGFR gene mutation and KRAS gene mutations. EGFR gene amplification was found in a patient who was current smoker (with 40 pack years smoking history). This amplification was not accompanied with activating EGFR mutation in the tyrosine kinase domain. EGFR exon 19 deletion was found in a never smoker female. This patient had a KRAS mutation in codon 13 at the same time. There were no statistically significant correlation between histopathological features of the tumor either with EGFR gene amplification or with EGFR gene mutation. Patients with KRAS mutations were significantly less likely to have vascular invasion in their primary tumors than patients without KRAS mutations (p=.011). Other histopathological parameters did not reach statistical significancy. TNM staging parameters were not associated with EGFR gene amplification, EGFR gene mutation and KRAS gene mutations. There were no significant difference between patients' overall and disease free survivals in regard of EGFR gene amplification, EGFR gene mutation and KRAS gene mutations. KRAS mutations were identified in 6/22 (2%7) of patients. The number of pack years of cigarette smoking did not predict an increased likelihood of KRAS mutations. All the mutations were G>T transversions except for a never smoker who had a transition mutation (G>A). CONCLUSION: Although patients recruited in our study were generally heavy smokers, smililar percentage of KRAS mutations were seen as the world's literature. Also, KRAS mutations are more frequent among never smokers. Although it has been reported that EGFR and KRAS mutations are“mutually exclusive”in early studies by significant amount of researchers, they can be coincidently found. Today, the treatment approach for these patients is not evidence based. Further studies are needed to detemine the incidence and types of EGFR and KRAS gene mutations as well as BRAF and ALK mutations in the MAPK pathway in Turkish lung cancer patients

Benzer Tezler

  1. Tez No

    519503

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde serum ve glukokortikoid ile indüklenebilen kinaz 1 (SGK-1) inhibisyonunun epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aracılı sinyal yolağı üzerindeki etkisi

    Effects of serum- and glucocorticoid-inducible kinase 1 (SGK-1) inhibition on epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in non-small cell lung cancer

    ABDULSAMET SANDAL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Moleküler TıpHacettepe Üniversitesi

    Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE LALE DOĞAN

    DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜRCAN GÜNAYDIN

  2. Tez No

    389766

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda EGFR gen mutasyon ve amplifikasyonlarının RT PCR ve FISH analizleri ile belirlenmesinin hastalık tanısındaki öneminin araştırılması

    Significance investigation of EGFR gene mutations and amplifications identified by RT PCR and FISH analysis in disease diagnosis on non small cell lung cancer patients

    BUKET DOĞRUOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    BiyolojiKocaeli Üniversitesi

    Tıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HAKAN SAVLI

  3. Tez No

    728371

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda T lenfosit alt gruplarında epidermal büyüme faktörü reseptör ekspresyonunun değerlendirilmesi

    Evaluation of epidermal growth factor receptor expression in t lymphocyte subsets of patients with non-small cell lung cancer

    AYÇA EMSEN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Allerji ve İmmünolojiSelçuk Üniversitesi

    İmmünoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HASİBE ARTAÇ

  4. Tez No

    118383

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde epidermal growth faktör reseptör ekspresyonunun prognostik değeri

    The Prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in nonsmall cell lung cancer

    CEYDA EREL KIRIŞOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2002

    Göğüs HastalıklarıGazi Üniversitesi

    Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. CAN ÖZTÜRK

  5. Tez No

    124339

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde serum 'epidermal growth factor receptor' düzeyinin prognostik önemi

    The prognostic value of serum epidermal growth factor receptor levels in non-small cell lung cancer

    AYDIN ÇİLEDAĞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2003

    Göğüs HastalıklarıAnkara Üniversitesi

    Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. NUMAN NUMANOĞLU

Geri Dön