Oksindol türevi bazı yeni bileşiklerin sentezleri ve antikanserojen aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of some novel oxindole derivatives and investigating of their anticancer activities
- Tez No: 358944
- Danışmanlar: PROF. DR. SÜREYYA ÖLGEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 197
Özet
Protein kinazlar hücre büyümesi, farklılaşması ve çoğalmasını düzenleyen sinyal iletim yolaklarındaki önemli rollerinden dolayı kanser tedavisinde kullanılan ilaçları geliştirmede önemli hedef enzimlerdir. Src, sitoplazmik protein kinazların en geniş enzim ailesi olan Src ailesi kinazların (SAK) ilk örneğidir. Src kinaz aktivitesinin akciğer, kolon, pankreas, over ve meme kanserlerinde önemli derecede arttığı bildirilmiştir. Bu nedenle, Src kinaz kansere karşı yeni ilaç tasarımında cazip hedef haline gelmiştir. Bu tez çalışması kapsamında, Src tirozin kinaz inhibitörü olabileceğini düşündüğümüz, 12 adet 3-(sübstitüe-fenilimino)indolin-2-on ve 18 adet 3-(sübstitüe-benziliden)indolin-2-on bileşiğin sentezi, Src tirozin kinaz hedefine karşın aktivitelerinin incelenmesi, bileşiklerin enzim aktif yöresine bağlanma özelliklerinin tanımlanması ve biyolojik aktiviteleri ile bağlanma afiniteleri arasındaki ilişkilerin Autodock 4.2 programı kullanılarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları ve saflıkları 1H-NMR, kütle, elementel analiz ve erime noktası tayini ile kanıtlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin Src tirozin kinaz inhibitör aktivitesi ise ELISA yöntemiyle evrensel tirozin kinaz enzim kiti kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları, aktiviteleri ve enzim aktif yöresi ile etkileşimleri arasındaki ilişkiler değerlendirilmiş ve açıklanmıştır. Sentezlenen türevler arasında iki adet 3-(sübstitüe-fenilimino)indolin-2-on yapısında ve beş adet 3-(sübstitüe-benziliden)indolin-2-on yapısında bileşiğin Src tirozin kinaza karşı güçlü inhibitör aktivite gösterdikleri saptandı. Aktif 5, 11, 25, 29, 30, 36 ve 43 bileşiklerinin IC50 değerleri sırasıyla 7,48 µM; 4,04 µM; 10,08 µM; 1,02 µM; 1,98 µM; 2,06 µM ve 1,38 µM olarak bulundu. İmatinibe (IC50= 0,71 µM) en yakın aktivite bileşik 29 da gözlendi. Bu bilgiler ışığında aktivite gözlenen bileşikler, Src tirozin kinazı hedef alan kansere karşı ilaç tasarım çalışmalarında öncü bileşikler olarak belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
Protein kinases are targets in cancer therapy due to the important roles in signal transduction pathways that regulate cell growth and differentiation. The Src is a prototype enzyme of the largest family of nonreceptor PTKs, namely the Src family kinases (SFKs). It has been reported that Src kinase activity are significantly elevated in many types of cancer, including lung, colon, pancreatic, overian cancer, and breast cancer. For this reason, Src become an attractive target against cancer. In this thesis, it is aimed to synthesize 12 compounds of 3-(substituted-phenylimino)indolin-2-one derivatives and 18 compounds of 3-(substituted-benzylidene)indolin-2-one derivatives, as possible Src tyrosine kinase inhibitors. It is focused to analyze the activity of synthesized compounds against Src tyrosine kinase target and to identify binding properties of compounds to active site of enzyme and to evaluate relationships between biological activity and binding affinities of compounds by using Autodock 4.2. With this aim, the chemical structures and the purity of the resulted compounds were elucidated by 1H-NMR, MASS spectroscopy, and the elemental analysis and melting points. The Src tyrosine kinase inhibitor activity of the synthesized compounds was determined via ELISA method by using the universal tyrosine kinase assay kit. Between structure and activities of the compounds and interaction with the enzyme active regions were evaluated and reported. Among the synthesized compounds, two of the 3-(substituted-phenylimino)indolin-2-one derivatives and five of the 3-(substituted-benzylidene)indolin-2-one derivatives were determined with potent inhibitory activity against Src tyrosine kinase. The IC50 values for active compounds, 5, 11, 25, 29, 30, 36 and 43 were determined as 7,48 µM; 4,04 µM; 10,08 µM; 1,02 µM; 1,98 µM; 2,06 µM and 1,38 µM, respectively. The closest activity with imatinibe (IC50= 0,71 µM) was observed in compound 29. In the light of these results, the highest active compounds were determined as the lead compounds targeting Src tyrosine kinase for anticancer drug discovery efforts.
Benzer Tezler
- Antikanser etkili yeni bazı spirooksiindol türevlerinin sentezi, yapı aydınlatılması ve moleküler doking çalışmaları
Studies on synthesis, structure elucidation and molecular docking of some novel anticancer effective spiroxindole derivatives
DİLAN KONYAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDEM BÜYÜKBİNGÖL
- Stereoselective construction of 2-oxindole fused spirocycle precursors
2-Oksindol bitişik spirohalka öncü bileşiklerinin stereoseçici sentezi
SEDA KARAHAN
Doktora
İngilizce
2019
KimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CİHANGİR TANYELİ
- N-kumarin ve N-triazol fulgimitlerin sentezi ve fotokromik / floresans özellikleri
Synthesis and photochromic / fluorescence properties of N-coumarin and N-triazole fulgimides
KHAMIS NASSOR ALLY
- Tamoksifenin modifikasyonu: Tasarım, sentez ve biyolojik değerlendirme
Modification of tamoxifen: Design, synthesis and biological assessment
BERRAK ERTUĞRUL
- Oksindol içeren bazı moleküllerin geometrik, elektronik ve spektroskopik özelliklerinin teorik olarak incelenmesi
Theoretical investigation of geometric, electronic and spectroscopic properties of some molecules containing oxindole
NERGİN GÜNAY
Doktora
Türkçe
2014
Fizik ve Fizik MühendisliğiSakarya ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YUSUF ATALAY