A mechanistic view of cullin neddylation: Allosteric conformational control of E3-ring ligases
Cullin nedilasyonu üzerine mekanistik bir bakış açısı: E3-ring ligazlarının alosterik konformasyonel kontrolü
- Tez No: 371763
- Danışmanlar: PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Mühendislik Bilimleri, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 90
Özet
Ubikuitin-proteazom sistemi tarafından gerçekleştirilen protein degradasyon işlemlerin yaklaşık %20'si E3-RING ligazlarının bir alt familyasına ait olan Cullin-RING E3 ligazları (CRL) aracılığıyla gerçekleşmektedir. Nedd8 proteinin Cullin proteinlerine bağlanması sonucu gerçekleşen Cullin nedilasyonu Cullin karboksi terminal bölgelerinde ve bu bölgeye bağlı E3-RING ligazların RING bölgelerinde önemli konformasyonel değişikliklere yol açar ve böylece CRL proteinlerini etkinleştirir; hücreyi daha hızlı ve verimli bir ubikuitinasyon sürecine sokar. Son yıllarda yapılan çalışmalar kanserli hücrelerin bir çoğunda CRL proteinlerinin Cullin nedilasyonu sonucu beklenilenin üzerinde etkinleştirildiği görülmüştür. Dolayısıyla son yıllarda yürütülen anti-kanser tedavi araştırmaları Cullin nedilasyonunun imha edilmesi üzerine yoğunlaşmıştır. Nedd8 proteininin E3-RING ligazlarının konformasyonlarını nasıl kontrol ettiğini araştırmak amacıyla Culin5-Rbx1 E3 ligazlarının nedilasyondan önceki ve sonraki yapıları Moleküler Dinamik (MD) simulasyonları ve Gaussian Ağyapı Model analizleri ile incelenmiştir. Sonuçlar Cullin nedilasyonu ile birlikte CRLlerdeki sabit yapı dinamiğinin terkedildiğini ve E3-RING ligazı olan Rbx1'ın birden fazla sayıda konformasyona büründüğünü ortaya koymuştur. Elde edilen Rbx1 konformasyonlarının önceki çalışmalarda öne sürülen RING konformasyonlarıyla uyum içinde olduğu görülmüş ve bu konformasyonların Nedd8 ile Rbx1 arasındaki anlaşmalı dinamiği sonucu ortaya çıktığı bulunmuştur. Eklem özelliği gösteren Cullin5 R495-M496, N704-E705 ve Rbx1 D51-L52, T69-V70 amino asitlerinin oluşturduğu bir dinamik bir düzlem ile birlikte Cullin5 R538, R569 ve Rbx1 E67 amino asitleri arasındaki hidrojen bağı aracılığıyla Rbx1 konformasyonel alanının kısıtlandığı ve böylece Nedd8-Rbx1 arasındaki alosterik etkileşimin koordine edildiği görülmüştür. Nedd8, Cullin5 proteini yardımıyla Rbx1 konformasyonunu verimli bir ubikuitinasyon işlemi için yatkın hale getirmektedir. CRLlerde önerilen dinamik düzlem koordinasyonuna engel olacak şekilde Cullin nedilasyon metabolik yolunda müdahalelerde bulunulması Cullin nedilasyonunu inhibe edecek alosterik ilaç tasarımı çalışmalarına yardımcı olabilir.
Özet (Çeviri)
Cullin-RING E3 ligases (CRLs), which constitute a superfamily of RING type E3 ligases, regulate ~20% of protein degradation by the ubiquitin-proteasome system in the cells. Cullin neddylation activates CRLs by urging a conformational transition in Cullin C-terminal domain and exposes the Rbx1 RING E3 ligase to facilitate ubiquitination. CRLs are over-activated by Cullin neddylation in myriad of human cancers; thereby the inhibition mechanism of Cullin neddylation is of significant interest for generating novel cancer therapies. To explore how the signals of Cullin neddylation are transmitted through the CRLs to control the Rbx1 conformations, we performed molecular dynamics (MD) simulations combined with Gaussian Network Model (GNM) analysis on the closed-unbound and open-bound to Nedd8 states of Cul5-Rbx1 E3 ligases. Our results display multiple Rbx1 RING domain conformations with neddylation of Cul5 where the rigid dynamics of the unbound-to-Nedd8 state CRLs is abrogated. The Rbx1 RING domain conformations of the neddylated CRLs, which are in agreement with the proposed neddylated state Rbx1 conformations for effective ubiquitin transfer, arise as a result of coupled dynamics between Nedd8 and Rbx1. A dynamic hinge plane of Cul5 hinges at R495-M496, N704-E705 and Rbx1 hinges at D51-L52, T69-V70 coordinates allosteric communication between Nedd8 and Rbx1 on the CRL structure along an H-bond between Cul5 R538, R569 and Rbx1 E67 that restricts the Rbx1 conformational space. Nedd8 predisposes Rbx1 together with Cul5 for an effective ubiquitin transfer by a plausible mechanism explaining the allosteric conformational control of Rbx1. We propose that selective interruptions in the neddylation pathway to disrupt the dynamic hinge plane coordination could shed a light on the allosteric drug design studies on Cullin neddylation inhibition.
Benzer Tezler
- A mechanistic view on rRNA?antibiotics binding
rRNA-antibiyotik bağlanmarı üzerine mekanistik bir bakış
MEHMET ÜNAL GÜNEŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2011
BiyofizikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Fritjof Capra'nın düşüncesinde ''mekanistik evren anlayışı''
The ''understanding of the mecanical universe'' in the thought of Fritjof Capra
NURDAGÜL BESLER
- Software tools for analysis of cancer genomics data in the context of pathways
Kanser genomik bilgisinin yolaklar dahilinde analizini sağlayan yazılım araçları
İSTEMİ RAHMAN BAHÇECİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. UĞUR DOĞRUSÖZ
- On the impossibility of the ontic view of mechanistic explanations
Mekanistik açıklamaların ontik görüşünün imkansızlığı üzerine
ALİCAN BAŞDEMİR
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Felsefeİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiFelsefe Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YEHEZKEL BERKOVSKİ
- Mimarlıkta bilimin yeri: Dekonstrüktif mimarlığa bir bakış
The Position of science in architecture: A View to deconstructive architecture
MERAL EKİNCİOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
1997
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ŞENTÜRER