Systems biology approach for targeted therapy of liver cancer pi3k/akt/mtor pathway inhibitors: an ally or rival for sorafenib
Karaciğer kanseri tedavisine sistem biyolojisi yaklaşımı pı3k/akt/mtor sinyal yolağı inhibitörleri: sorafenib'e müttefik veya rakip
- Tez No: 374353
- Danışmanlar: DOÇ. DR. RENGÜL ÇETİN ATALAY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Gastroenteroloji, Moleküler Tıp, Biology, Gastroenterology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 268
Özet
Hepatosellüler kanser (HCC) dünyada kanser nedenli ölümlerin başlıca nedenlerindendir. Agresif doğası ve geleneksel terapilere dirençli olması nedeniyle erkeklerde ikinci kadınlarda ise altıncı en sık görülen kanser ölümü sebebidir. Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006), anti-anjiyojenik özelliler taşıyan çoklu-kinaz inhibitörü, FDA tarafından ileri düzey HCC hastalarının tedavisi için onaylanan tek moleküler-hedefli ajandır. Lakin, Sorafenib sınırlı sağkalım avantajı sağlamakta, direnç ve tümör nüksü gözlemlenmektedir. Güncel tek-hedefli veya tek sinyal yolağı merkezli ilaç tasarımları ileri düzeydeki HCC tedavisi için yeterli değildir. İleri düzeydeki HCC tedavisine yönelik klinik çalışmaların olumsuz sonuçları klinik heterojenite, sirozlu doku ve birbirini kompanse edebilen sinyal yolakların kanser karakteristik özelliklerini sağlamadaki örtüşen fonksiyonlarıdır. Tümör ortamında salgılanan büyüme faktörleri, pro-inflamatuar ve immün-baskılayıcı sitokinlerin ve kemokinlerin tümör arttırıcı sinyal yolaklaını aktive etmesi Sorafenib tedavisine karşı direnç kazandırır. Raf/MEK/ERK ve PI3K/AKT/mTOR başlıca tümör destekleyici sinyal yolaklarıdır ve kanserin karakteristik özelliklerinı düzenleyici fonksiyonları vardır. Birbiriyle örtüşen işlevleri vardır ve bir yolun inhibisyonu diğer telafi edici yolu uyarabilir. Sorafenib anjiyojenik VEGFR ve PDGFR kinazları ve RAF/MEK/ERK sinyalizasyonunu hedeflediği için, Sorafenib'e direncin ve HCC hastalarında tümör nüksünün ana mekanizmasının PI3K/Akt yolağının telafi edici etkisi olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, Sorafenib ve PI3K/Akt inhibitörleri ile kombine tedavinin HCC`de ilaç direncini önleyebileceğini düşünmekteyiz. Bu çalışmada, Sorafenib ve PI3K/Akt inhibitörünün hücre büyümesi ve migrasyon üzerindeki sinerjistik etkisini analiz ettik ve sinerjistik etkinin altında yatan olası mekanizmaları transkriptom analizi ile belirledik. Ayrıca, bu kombinasyon tedavisinin PTEN-eksikli HCC tümör xenograftlarında gerilemeye yol açtığını in vivo olarak gösterdik. PTEN-eksikliği nedeniyle sürekli aktif PI3K/Akt sinyali olan HCC hücrelerinin hayatta kalmalarının PI3K`in alfa izoformuna bağlı olduğunu ve izoforma özel PI3K inhibitörünün (PI3Ki-α, PIK-75) Sorafenib`e olan direnci yenebileceğini gösterdik. PTEN-eksikliği olan HCC hücrelerinde Sorafenib ve PI3Ki-α uygulaması sinerjistik büyüme inhibisyonuna yol açarken, Sorafenib ve PI3K`in beta izoformuna specifik inhibitörü (PI3Ki-β, TGA-221), alfa izoformu üzerinden gelen sinyalin artması nedeniyle antagonistik hücre büyümesine neden olmuştur. Ayrıca, Akt2 izoformuna spesifik Akt inhibitörü (Akti-2) ve her iki izoformu da hedef alan genel Akt inhibitörü (Akti-1, 2) kullanılarak Akt kinazın inhibe etmenin sitotoksik etkileri araştırıldı. Akti-1, 2 ve Akti-2 büyüme karşıtı ya da apoptoz sağlayıcı mekanizmaları uyarmamış fakat migrasyonu azaltmada oldukça etkili olmuştur. Özellikle Akt2 izoformu HCC`de aşırı eksprese edilir ve HCC`nin ilerlemesi ile ilişkilidir. Ayrıca, meme kanserinde spesifik olarak Akt2 izoformunun migrasyon üzerindeki etkisi gösterilmiş olup, Akt1`in değil ama Akt2`nin azalmasının PTEN eksikliği olan prostat kanseri ksenograftlarının gerilemesini teşvik ettiği gözlemlenmiştir. Bu bulgulara dayanarak, PTEN eksikliği olan HCC hücrelerinde Akt2`nin rolü öngörülerek, Mahlavu tümör ksenograftları taşıyan atimik farede in vivo olarak Sorafenib ve Akti-2`nin kombine tedavisinin terapötik etkinliği incelenmiştir. 3 haftalık tedavinin ardından, test edilen tüm gruplarda (Sorafenib, Akti-2 ve kombinasyon) tümör büyümesi kontrol grubuna kıyasla, önemli ölçüde azaltılmıştır. İntra-tümör nekrozu tümör boyutunda geçici bir artış yaratsa da Sorafenib ile tedavi edilen fareler ile karşılaştırıldığında kombinasyon ile tedavi edilmiş farelerde tümör ağırlığı anlamlı derecede azalırken aynı zamanda tümörde gerileme görüldü (p
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. It is the second most frequent cause of cancer death in men, and the sixth in women due to its aggressive behavior and resistance to conventional therapies. Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006), a multi-kinase inhibitor with anti-angiogenic functions, is the only FDA-approved molecular-targeted agent for the treatment of patients with advanced HCC. Yet, Sorafenib shows limited overall survival benefit associated with resistance and tumor recurrence. Current mono-target- or single pathway-centric drug designs are not sufficient for effective therapy of advanced HCC. Negative results of clinical trials on targeted therapies for advanced HCC are due to clinical heterogeneity, complexity of cirrhotic background and interconnected regulation of cancer hallmarks through compensatory signaling pathways with redundant functions. Secretion of growth factors, pro-inflammatory and immune-suppressive cytokines and chemokines in the tumor microenvironment and consequent activation of tumor-promoting signaling cascades confer resistance to Sorafenib treatment. RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT/mTOR are the major tumor-promoting signaling pathways with regulatory functions in all hallmarks of HCC. They have redundant functions and inhibition of one pathway can stimulate compensatory signaling from the other pathway. Since Sorafenib targets angiogenic VEGFR and PDGFR kinases and RAF/MEK/ERK signaling, the primary mechanism of resistance to Sorafenib and tumor recurrence in HCC patients emerges to be the compensatory signaling from the PI3K/AKT pathway. Therefore, we anticipated that combined treatment with Sorafenib and PI3K/AKT inhibitors could reverse drug resistance in HCC. In this study, we analyzed the synergistic effects of Sorafenib and PI3K/AKT inhibitors on HCC cell growth and migration, determined possible mechanisms underlying synergistic mechanism of action by transcriptome analysis, and further showed that combination therapy leads to tumor regression in PTEN-deficient HCC xenografts in vivo. We showed that PTEN-deficient HCC cells with constitutively active PI3K/AKT signaling depend on the alpha isoform of PI3K (p110-α) for survival and co-targeting these cells with the isoform specific PI3K inhibitor (PI3Ki-α, PIK-75) overcomes resistance to Sorafenib. Indeed, while dual-targeting of PTEN-deficient HCC cells with Sorafenib and PI3Ki-α results in synergistic growth inhibition, dual-targeting these cells with Sorafenib and a beta isoform specific inhibitor of PI3K (PI3Ki-𝛽, TGX-221) leads to an antagonistic increase in tumor growth compared to single treatment with Sorafenib, since inhibiting p110-𝛽 promotes compensatory signaling from p110-α. We also investigated the cytotoxic effects of inhibiting Akt kinase by using an Akt2 isoform-specific inhibitor (Akti-2) and a general Akt inhibitor targeting both isoforms (Akti-1,2). Akti-1,2 and Akti-2 did not induce anti-growth or pro-apoptotic mechanisms, but they were highly effective in reducing migration. Akt2 isoform is specifically overexpressed in HCC, and is correlated with its progression. Moreover, the Akt2 isoform-specific role of Akt kinase on migration has been demonstrated in breast cancer, and depletion of AKT2, but not AKT1, was shown to promote regression of PTEN-deficient prostate cancer xenografts. Based on these findings, we predicted a prominent role of Akt2 in PTEN-deficient HCC cells and examined the therapeutic efficacy of combined treatment of Sorafenib and Akti-2 in vivo in athymic mice bearing Mahlavu tumor xenografts. After 3 weeks of treatment, tumor growth was reduced significantly in all tested groups (Sorafenib, Akti-2 and Combination) compared to the control group. Substantial intra-tumoral necrosis produced a temporary increase in tumor size but resulted in significant reduction in tumor weight (p
Benzer Tezler
- Kentsel su döngüsünde mikrobiyal kontaminantların sürveyanı: Fırsatçı patojenlerin moleküler karakterizasyonu ve antimikrobiyal direnç profilinin araştırılması
Microbial contaminants surveillence in the urban water cycle: Molecular characterization of oppurtunistic pathogens and antimicrobial resistance profile
BİNNUR KIRATLI
- Development of novel nanomedicines for treatment of primary and metastatic prostate cancer
Başlık çevirisi yok
ÖMER AYDIN
- Hiperisin yüklü kitosan nanopartiküllerin A549 akciğer kanser hücrelerinde etkilerinin araştırılması
Investigation of effects of hypericin loaded chitosan nanoparticles in A549 lung cancer cells
BELİZ TAŞKONAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYSUN KILIÇ SÜLOĞLU
- Meme kanseri tedavisinde mikrorna ile zenginleştirilmiş ilaç yüklü eksozomların tamoksifen direnci üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of microrna enriched drug loaded exosomes on tamoxifen resistance in breast cancer treatment
HAVVA TEZCAN ÜNLÜ
- Over kanserinde kullanılmak üzere polimer ilaç nanokonjugatı geliştirilmesi ve kanser tedavi potansiyelinin araştırılması
Development of polymer DRUG nanoconjugate for USE in ovarian cancer and investigation of cancer treatment potential
BUKET ÖZEL
Doktora
Türkçe
2022
Tıbbi BiyolojiEge ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NUR SELVİ GÜNEL
