Genetics and mechanisms of essential tremor and related disorders
Esansiyel tremor ve benzeri hastalıkların genetiği ve mekanizması
- Tez No: 379577
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. AYŞE BEGÜM TEKİNAY, PROF. DR. HASAN TAYFUN ÖZÇELİK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 113
Özet
Nörodejeneratif hastalıklar ilerleyici sinir sistemi bozuklukları olarak tanımlanırlar ve insanlık tarihinde karşılaşılan en zorlu hastalıklardır. Hastalar üzerindeki etkileri çok tahrip edici boyutlara ulaşabilen nörodejeneratif hastalıkların etkili bir tedavi yöntemleri bulunmamaktadır. Günümüzde kullanılan tedavi yaklaşımları sadece bu hastalıkların belirtilerini azaltmaya yöneliktir. Günümüzde bu tür hastalıkların altında yatan moleküler mekanizmalar ile ilgili yeterli bilgiye sahip olunmaması, yeni ve etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilebilmesi konusunda çok büyük engel teşkil etmektedir. Bu çalışmada iki farklı nörodejeneratif hastalık olan esansiyel tremor ve Troyer sendromunun genetik incelemeleri sunulmuştur. Esansiyel tremor en sık görülen hareket bozukluklarından biri olmasına rağmen, bu hastalığın klinik heterojenliği, yaşa bağlı penetransı, değişken ifade edilmesi ve diğer nörodejeneratif hastalıklar ile olan benzerlikleri nedeniyle genetik ve moleküler kökenleri henüz tam olarak tespit edilememiştir. Bu çalışmada, Türkiye'de yaşayan, esansiyel tremor ve Parkinson hastalarının görüldüğü ve akraba evliliği olan 6 kuşaklık bir aile tanımlanmıştır. Bu ailedeki 3 hastadan alınan DNA ile gerçekleştirilen tüm ekzom dizilemesi sonucunda HTRA2 geninde hastalık yapıcı bir yanlış anlamlı mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyonu homozigot olarak taşıyan kişilerde hastalık belirtileri heterozigot bireylere göre çok daha şiddetlidir ve bu bireylerde orta yaştan itibaren Parkinson hastalığı gelişmiştir. Troyer sendromu ise çok nadir görülen otozomal çekinik bir hastalıktır. Bu hastalığın nedeni olarak şu anda kadar sadece SPG20 geninde protein ifadesini yok eden iki farklı çerçeve kayması mutasyonu tanımlanmıştır. Bu çalışmada, el titremesi ile birlikte Troyer sendromu belirtilerini taşıyan ve akraba evliliği sonucu dünyaya gelmiş iki kardeş tanımlanmıştır. Bu iki hasta bireyden izole edilen DNA ile gerçekleştirilen tüm ekzom dizileme çalışmaları sonucunda SPG20 geninde yeni bir yanlış anlamlı mutasyon keşfedilmiştir. Bu ailede saptanan SPG20 p.G399S mutasyonu, tanımlanan diğer Troyer vakalarından farklı olarak, iskelet anomalilerine neden olmamaktadır. Bu çalışmalar esansiyel tremor ve Parkinson hastalıklarında yeni ve birleştirici bir mekanizma sunarak, nörodejeneratif hastalıkların karmaşık yapılarına bir çözüm getirmektedir. Ayrıca, Troyer sendromlu ailede tanımladığımız fenotip şiddeti ile genotip arasında saptanan ilişki, nörodejeneratif hastalıkların klinik heterojenliği ve değişken ifadelerini aydınlatmaktadır.
Özet (Çeviri)
Neurodegenerative disorders are characterized by progressive nervous system dysfunction, and they remain as one of the most challenging disorders known to humankind. These disorders have devastating effects on patients and currently there are no effective therapeutic approaches. Approved medicines provide only symptomatic relief, and inadequacy of information about the molecular mechanisms underlying these conditions restricts the development of new effective therapies. In this thesis, I presented the genetic analysis of two different neurodegenerative disorders and investigate the molecular mechanisms underlying these two disorders: essential tremor and Troyer syndrome. Essential tremor is one of the most prevalent movement disorders; however, its genetic cause and molecular mechanisms remain unknown because of its clinical heterogeneity, age-dependent penetrance, variable expressivity, and relation to other neurodegenerative disorders. In a six-generation consanguineous Turkish family with both essential tremor and Parkinson's disease, we identified a rare missense mutation of HTRA2 as the causative allele. Family members homozygous for this allele were more severely affected than those heterozygous for this allele. Troyer syndrome is a very rare autosomal recessive neurodegenerative disorder with only several described cases. Only two reports with truncating mutations have been described. In a consanguineous Turkish kindred with two affected siblings presenting tremor of the hands as well as clinical features similar to that of Troyer syndrome, we identified a novel missense mutation in SPG20. We presented a genotype-phenotype correlation in this family, and the missense SPG20 p.G580R mutation was found to result in a milder form of Troyer syndrome without skeletal abnormalities. Overall, this study provides solutions to complexities of neurodegenerative disorders by suggesting a novel and unifying molecular mechanism underlying essential tremor and Parkinson's disease. Furthermore, correlation of genotypes and phenotypic differences in patients with Troyer syndrome explains the clinical heterogeneity and variable expressivity of neurodegenerative disorders.
Benzer Tezler
- Identification and characterization of exonic variants related with familial essential tremor
Ailesel esansiyel tremor ile ilişkili ekzonik varyantların belirlenmesi ve karakterizasyonu
İSLAM OĞUZ TUNCAY
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiNörobilim Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. AYŞE BEGÜM TEKİNAY
- Esansiyel tremor ve tremor dominant parkinson hastalarında nöropsikolojik semptomların değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
BUKET KANAT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
NörolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜLAY KENANGİL
DOÇ. DR. SAİME FÜSUN DOMAÇ
- Microarray based expression profiling of barley under boron stress and cloning of 3H boron tolerance gene
Bor stresi altında arpa gen ifade profillerinin mikrodizi analizi ile belirlenmesi ve 3H bor tolerans geninin klonlanması
MEHMET TUFAN ÖZ
Doktora
İngilizce
2012
BiyoistatistikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FÜSUN EYİDOĞAN
PROF. DR. HÜSEYİN AVNİ ÖKTEM
- The role of autophagy in pluripotent stem cell-derived ocular structures
Otofajinin pluripotent kök hücre kaynaklı oküler yapılardaki rolü
GAMZE KOÇAK
Doktora
İngilizce
2024
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SİNAN GÜVEN
- Oral liken planus hastalarında mirna ekspresyonlarındaki değişimlerin incelenmesi
Assesment of mirna alterations in oral lichen planus patients
ŞADİYE MERVE ERİŞEN
Doktora
Türkçe
2015
Diş Hekimliğiİstanbul ÜniversitesiAğız, Diş, Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLSÜM AK