Karaciğer fibrozisi ve kanserinin ilerlemesini engelleyici terapötik yaklaşımlar
Therapeutic approaches to the prevention of liver fibrosis and cancer progression
- Tez No: 398824
- Danışmanlar: PROF. DR. İHSAN GÜRSEL, PROF. DR. KAMİL CAN AKÇALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Gastroenteroloji, Moleküler Tıp, Biology, Gastroenterology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 169
Özet
Karaciğer yenilenmesi ile ilgili önceki çalışmalarımızda, kısmi hepatektomi (PH) sonrasında FLT3'ün karaciğer yenilenmesinin temelini oluşturan hücresel çoğalmaya katkı sağladığını göstermiş bulunmaktayız. Buna ek olarak, ilk kez FLT3'ün hepatokarsinojeneziste potansiyel bir rol oynadığını önerebilmiştik. Bu nedenle, FLT3 inhibisyonunun hepatokarsinojenezisin invazyon ve agresif özellikleri üzerindeki etkisini detaylı olarak araştırmış bulunmaktayız. Bulgularımız FLT3'ün hepatokarsinojenezise katkısı olduğunu destekleyen daha önceki bulgularımızla uyumludur. Bu bağlamda, FLT3'ü hepatosellüler karsinomun (HCC) teşhis ve tedavisi için yeni bir aday olduğunu sunmaktayız. Ayrıca, zarar verici etkenlere karşı karaciğer tarafından oluşturulan ilk yara iyileştirme yanıtı olması nedeniyle karaciğer fibrozisi üzerine de yoğunlaştık. Karaciğer fibrozisi geri döndürülebilen bir süreçtir ancak ilerleyişi önlenmezse siroza dönüşebilmekte ve hatta HCC ile sonlanabilmektedir. Toll-benzeri algaçların (TLR) karaciğerde farklı tehlike ligandlarının aktifleştirici etkileri ile oluşturulan bu fibrotik yanıta katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Baskılayıcı A151 oligodeoksinükleotid (ODN) kullanımının TLR'ye bağlı karaciğer fibrozisinin indüksiyonu sonrasında ortaya çıkan immün aktivasyonunu kontrol edebildiğini göstermiş bulunmaktayız. Sonuçlarımız baskılayıcı A151 ODN kullanımının karaciğer fibrojenezi esnasında ortaya çıkan temel olaylar olan αSMA ifadesinim artışı ve kolajen birikimi üzerine negatif etkisi olduğunu göstermektedir. Ek olarak, A151 ODN'nin bu baskılayıcı etkisinin sistemik olduğu da ortaya konulmuştur. Baskılayıcı A151 ODN uygulanmış farelere ait splenositler farklı TLR ligandlarıyla uyarıldıktan sonra değişen sitokin salgı paternleri ve antijen sunucu hücre (APC) fonksiyonları göstermiştir. Bu bulgu bize baskılayıcı ODN kullanımının karaciğer fibrojenezini kontrol etmek ve hatta siroza ilerleyişi engelleyerek hastalar tarafından ihtiyaç duyulan karaciğer nakil sayısını azaltmak için mantıklı ve yeni bir yaklaşım olabileceğini önermiştir. Son olarak, bazı üyelerinin TLR sinyalizasyonunu da aktifleştirdiği bilinen ısı şok proteinleri (HSP) üzerine yoğunlaşmış bulunmaktayız. Ek olarak, HSP27'nin karaciğer fibrozisinde meydana gelen olaylardan olan aktin hücre iskeleti organizasyonu ve hücresel motilitenin kontrolünde rol oynadığı bilinmektedir. Böylelikle, ilk defa HSP27'nin karaciğer fibrojenezindeki potansiyel rolüyle ve HSP27 ve αSMA ifadesi değiştirici etkilerinden dolayı quercetin tedavisinin terapötik bir yaklaşım oluşuyla alakalı veriler sunulmuştur.
Özet (Çeviri)
In our previous studies on liver regeneration, we demonstrated that following partial hepatectomy (PH) FLT3 contributes cellular proliferation that provides a basis for liver regeneration. Moreover, we were able to suggest a potential role for FLT3 in hepatocarcinogenesis for the first time. Therefore, we further investigated the effect of FLT3 inhibition on the invasiveness and aggressiveness of hepatocarcinogenesis. Our findings were parallel to our previous results supporting the contribution of FLT3 in hepatocarcinogenesis. Thus, we are presenting FLT3 as a novel candidate for the diagnosis and treatment of HCC. We also focused on liver fibrosis since it is the initial wound healing response generated by the liver against damaging insults. Liver fibrosis is a reversible process, but if its progression is not prevented it might turn into cirrhosis and end up with HCC. Toll-like receptors (TLRs) have been reported to contribute to this fibrotic response generated in the liver resulting from the activating effects of various danger ligands. We show that using suppressive oligodeoxynucleotide (ODN) A151 might control TLR dependent immune activation that takes place after the induction of liver fibrosis. Our results show that suppressive ODN A151 administration has a negative effect on αSMA expression and collagen accumulation, which are the major events taking place during liver fibrogenesis. Additionally, this suppressive effect of suppressive ODN A151 was revealed to be systemic. Splenocytes of suppressive ODN A151 administered mice showed different cytokine secretion patterns and antigen presenting cell (APC) function after being stimulated with various TLR ligands. These findings suggested us that using suppressive ODN might be a rational and novel approach to control the liver fibrogenesis and even prevent its progression into cirrhosis reducing the number of liver transplantations needed by the patients. Finally, we focused on HSPs, some of which are also known to activate TLR signaling. Additionally, HSP27 has a role in actin cytoskeleton organization and controlling cellular motility, which are among the events that take place in liver fibrogenesis. Therefore, for the first time we present preliminary data on the potential role of HSP27 in liver fibrosis and quercetin treatment as a therapeutic approach due to its HSP27 and αSMA expression changing effects.
Benzer Tezler
- Non alkolik steatohepatit (NASH) hastalarında anlamlı-ileri fibrozis verileri için makine öğrenmesi yöntemlerinin karşılaştırılması
The graduate school of natural and applied science of selçuk university the degree of master of science in biomedical engineering
KEMAL TOLGA ÇETİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Mühendislik BilimleriSelçuk ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞAKİR TAŞDEMİR
- Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı ilişkili hepatoselüler karsinom hastalarının geriye dönük incelenmesi
Retrospective study of non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma patients
RAMAZAN TAŞYENEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
GastroenterolojiBursa Uludağ Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHMUT ENVER DOLAR
- Kronik C hepatitinin tedavisinde interferon alfa-2b indüksiyon tedavisi ile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisinin karşılaştırılması
A Comparison of interferon alpha-2b induction therapy with interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for the treatment of chronic hepatitis C
FATİH BOSTANCI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2002
Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon HastalıklarıErciyes ÜniversitesiKlinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. BİLGEHAN AYGEN
- Pluripotent stem cell (IPSCs)-derived hepatic organoids for modeling liver cancer
Karaciğer kanserinin modellenmesinde indüklenebilir pluripotent kök hücre (IPSCs) kaynaklı hepatik organoidler
MUSTAFA KARABİÇİCİ
Doktora
İngilizce
2022
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞERİFE ESRA ERDAL BAĞRIYANIK
- Kronik viral hepatit B'de fibrozisin noninvaziv biyokimyasal testlerle değerlendirilmesi
Kronik viral hepatit B'de fibrozisin noninvaziv biyokimyasal testlerle değerlendirilmesi
ADEM KAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
GastroenterolojiGaziantep Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT TANER GÜLŞEN