Metaplastik meme karsinomlarında kök hücre belirteçleri (ALDH1, CD44, CD24) ve hücreler arası sıkı bağlantı proteinlerinin (CllAUDİN 3, claudin 4 ve claudin 7) ekspresyonlarının tanı, prognoz ve moleküler alt tipler ile ilişkisi
Correlations between expressions of stem cell markers (aldh1, CD44, CD24), tight junction proteins (claudin 3, claudin 4, claudin 7) and diagnosis, prognosis and molaculary subtypes of metaplastic carcinomas
- Tez No: 417137
- Danışmanlar: PROF. DR. HÜSEYİN RIDVAN İLHAN
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Patoloji, Pathology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 114
Özet
Metaplastik meme karsinomları, tüm meme malignitelerinin 1%'inden daha az bir kısmını oluşturan, oldukça nadir rastlanan meme karsinomu alt tiplerindendir. Glandüler ve non-glandüler komponentleri birlikte bulundurmaları nedeni ile histolojik olarak oldukça heterojenite gösterirler. Çoğunluğu triple negatif (ÖR (-), PR (-), HER2 (-)) meme karsinomu özelliği gösterir ve daha kötü prognozludur. Genelde daha büyük tümör çapı ile ilişkilidir ve daha agresif seyreder. İlginç bir şekilde, aksiller lenf nodu tutulumları, non-metaplastik karsinomlara göre daha az görülür. Klinikte hızlı büyüyen, palpabl kitle şeklinde prezente olurlar. Hastalığın etiyopatogenezine yönelik, çok sayıda hipotez öne sürülmüştür. Heterojenite ve rekürrens riskini anlamak için ortaya atılan hipotezlerden birisi de kanser kök hücre hipotezidir. Bu hücre alt gruplarının, kendini yenileme ve farklı hücre tipine diferansiye olabilme kapasitesine sahip hücreler oldukları düşünülmekte ve bu özellikleri ile tedavi direncine katkıda bulunarak rekürrens ve metastaz oranlarını arttırdıkları öne sürülmektedir. Yapılan çalışmalarda kök hücre özelliklerine sahip hücrelerin ALDH1 eksprese ederek invazyon, uzak metaztaz ve erken tümör relapsı özellikleri kazandıkları düşünülmektedir. CD44 ve CD24 gibi hücre yüzey markerları ile yapılan çalışmalarda ise, kanser kök hücrelerinin CD44(+)/CD24(-/low) fenotipte oldukları gösterilmiştir. Yakın zamanda yapılan çalışmalar, metaplastik karsinomların ALDH1(+), CD44(+)/CD24(-/low )eskpresyonu gösteren hücrelerden zengin olduğunu göstermektedir. Hastalığın etiyopatogenezine yönelik öne sürülen bir başka teori ise, Claudin adı verilen ve hücreler arası sıkı bağlantı fonksiyonlarında, hücre polaritesinde ve parasellüler permeabilitede görev alan membran proteinlerinin ekspresyonundaki değişimler ile ilgilidir. Claudinler, hücreler arası sıkı bağlantıların yapı ve fonksiyonlarında görev alan temel proteinlerdir. Claudin ekspresyonunlarındaki değişimlerin, sıkı bağlantıların yapı ve fonksiyonunda bir takım bozukluklara yol açtığı, bunun sonucu olarak da hücrelerin kohezyon kaybına uğradığı, agresif gelişme eğilimi gösterdiği ve kanser hücrelerine diferansiye olma özellikleri kazandıklarına inanılmaktadır. Günümüzde, hastalığın tanı ve tedavisinde kullanılan spesifik ajanlar bulunmamaktadır. Hastalığın etiyopatogenezine yönelik yapılan çalışmalar sonucunda bulunacak yeni moleküllerin, hastalığın tanı ve tedavisini yönlendireceği düşünülmektedir. Çalışmamızın amacı, ALDH1, CD44, CD24, CLAUDİN 3, 4 ve 7 immünhistokimyasal belirteçlerinin metaplastik karsinom alt tipler ve molekler alt tiplerdeki dağılımlarını değerlendirmek, farklı histopatolojik ve klinik parametreler ile ilişkilerini sorgulamak ve elde edilen verilerin sağkalım ile ilişkilerini belirlemektir. Bu amaçla, 41 olguyu, WHO-2012 sınıflandırmasına göre 5 alt tipe, moleküler olarak da 6 alt tipe ayırdık. Histokimyasal ve immünhistokimyasal değerlendirmeler için Tissue Micro Array (TMA) yöntemini kullandık. Çalışmamızın sonucunda metaplastik meme karsinomlarının büyük çoğunluğunun kök hücre fenotipi ile karakterize hücrelerden oluşan tümörler olduğunu gösterdik. Yine metaplastik karsinomlarda, hücreler arası sıkı bağlantıların yapı ve fonksiyonlarında görevli Claudin 3, 4 ve 7'nin ekspresyonlarının belirgin olarak azaldığı, bu azalmanın ise özellikle mezenkimal komponentte daha da belirginleştiğini gösterdik. Bu immünhistokimyasal belirteçlerin metaplastik karsinomların ve moleküler alt tiplerin farklı komponentlerindeki ekspresyonları ile bazı klinikopatolojik parametreler arasında bir takım ilişkiler olduğunu tespit ettik. Mezenkimal diferansiyasyon gösteren metaplastik karsinomların diğerlerine kıyasla genel sağkalımlarının daha düşük olduğu sonucuna vardık. İlginç bir bulgu olarak, mezenkimal diferansiyasyon gösteren metaplastik karsinomlarda, sadece mezenkimal komponentteki ALDH1 ekspresyonu dikkate alındığında ALDH1 pozitivitesi gösteren tümörlerin sağkalımının ALDH1 negativitesi gösterenler kıyasla daha fazla olduğunu tespit ettik. Olguları moleküler alt tiplere ayırdığımızda, olguların büyük çoğunluğunun bazal-like alt tipte olduğunu, 12.2%'sinin de Claudin-low alt tipte olduğunu tespit ettik. Bu moleküler alt tipler arasında sağkalım açısından fark yoktu. Bazal-like grup ile non-bazal gruplar karşılaştırıldığında, bazal-like grubun ALDH1 pozitivitesi (özellikle epitelyal komponent), Claudin 4 pozitivitesi, hostdefans faktör ve EGFR ile ilişkili olduğunu gösterdik. Claudin-low alt tipin ise diğer gruplar ile kıyaslandığında EGFR'yi daha az oranda eksprese etme eğiliminde olduğunu tespit ettik. Sonuç olarak bulgularımız, metaplastik meme karsinomlarının kök hücre fenotipinde ve düşük Claudin ekspresyonu gösteren tümörler olduklarını destekler niteliktedir. Bu bulguların kesinlik kazanması için daha fazla olgu sayısına sahip çalışmalar ile desteklenmesi uygun olacaktır.
Özet (Çeviri)
Metaplastic breast cancer is a rare subtype of breast cancer, accounting for less than 1 % of all breast malignancies. These tumours are histologically heterogeneous and unique group of tumors defined by the presence of glandular and non-glandular components. Most of the tumours are triple-negative (ER, PR, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) negative) breast cancers and have worse prognosis. These tumours are usually more agressive and tend to be large in diameter. However, frequency of axillary lymph node metastasis is less when compared to usual types of breast carcinomas. The majority of patients present with a palpable breast lump that has rapidly grown. A lot of hypotheses were suggested to explain and understand the etiopathogenesis of the metaplastic breast carcinomas. One of them is the cancer stem cell hypothesis which was proposed to explain breast cancer heterogeneity and risk of recurrence. The cancer stem cell subpopulation has the capacity to self-renew and differentiate into multiple cell types, and may contribute to drug resistance that promotes tumor recurrence or metastasis. Several studies have suggested that ALDH1 is overexpressed by neoplastic cells with stem cell caracteristics, as a result of this event, tumours exhibit aggressive behaviour e.g. invasion, metastasis and early relaps. Current studies have attempted to demonstrate the presence of breast cancer stem cells based on cell surface markers including CD44 and CD24. Neoplastic cells, displaying an immunophenotype as CD44+/CD24−/low are considered to have stem-like charactheristics. Current studies also demonstrate that most of metaplastic breast carcinomas have tumour cells exhibiting ALDH1(+)/CD44(+)/CD24(-/low) fenotypical features. Another hypothesis that was suggested to understand etiopathogenesis of metaplastic breast carcinomas is alteration of claudin expressions at cell surface membrane. Claudins are main proteins in the formation and function of tight junctions. It is believed that alteration of claudin expression is concluded with disruption of tight junctions allowing for loss of cellular cohesion, aggressive growth and dedifferentiation of cancer cells. Currently, there are no spesific agents for the treatment of these rare tumours. New molecules which will be discovered with help of current studies are thought to contribute to accurate diagnosis, estimation of prognosis and better treatment of metaplastic carcinomas. 5 The purpose of our study is to investigate distribution of some immunohistochemical markers, including ALDH1, CD44, CD24, Claudin 3, 4 and 7, among histologic and molecular subtypes of metaplastic breast carcinomas, to examine whether there are correlations between these immunohistochemical markers and histopathologic, clinical and prognostic parameters. For this aim, we subclassified 41 cases of metaplastic carcinomas into 5 histologic subtypes according to WHO-2012 classification and subclassified into 6 molecular subgroups. We used Tissue Micro Array (TMA) technique for the immunohistochemical procedure. Using immunohistochemistry, we demonstrated that most of the metaplastic breast carcinomas exhibit stem cell immunophenotype. We also demonstrated that exspressions of Claudin 3, 4 and 7 which takes role in the formation and function of the tight junctions, were significantly reduced and this reduction was interestingly more obvious in the mesenchymal component as compared to epithelial component of these tumours. We also identified some correlations between clinicopathologic parameters and immunohistochemical marker expressions in different components of histologic and molecular subtypes of the metaplastic carcinomas. Briefly, our cases of metaplastic carcinoma with mesenchymal differentiation have worse overall survival than other subtypes. When only mesenchymal component has been taken into account among metaplastic carcinomas with mesenchymal differentiation, ALDH1 immunopositivity is related to better overall and recurrence-free survival in comparison with ALDH1 immunonegative cases. Regarding the molecular classification of the metaplastic carcinomas based on immunhistochemical characteristics, we identified that majority of cases were in basal-like subgroup, and 12.2% of them were in Claudin-low subgroup. There was no significant difference between these subgroups with regard to prognostic data. When we compared the basal-like subgroup to non-basal subgroup, we demonstrated that the former was correlated with ALDH1 immunopositivity (especially in the epithelial component), Claudin 4 positivity, host defence factor and high EGFR exspression as opposed to non-basal subgroup. When Claudin-low tumours were compared with other molecular subgroups we detected that claudin-low tumours tend to display lower EGFR expression than other subgroups. 6 In conclusion, we suggest that metaplastic breast carcinomas display stem cell characteristics and show absent/low claudin expressions. However, more studies with large number of cases are needed to support our results.
Benzer Tezler
- Meme karsinomlarında tümör tomurcuklanmasının prognostik parametreler ve e-cadherin, CD44 ve CTLA-4 ekspresyonu ile ilişkisinin değerlendirilmesi
The significance of tumor budding in breast carcinomas and its relationship with e-cadherin, CD44 and CTLA-4 expressions
TUĞÇE BÖLME ŞAVLI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
PatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HÜSNİYE ESRA PAŞAOĞLU
- Metaplastik meme karsinomlarında klinikopatolojik korelasyon ve immünhistokimyasal analiz ile patogenezin aydınlatılması
Clinicopathologic correlation in metaplastic breast carcinomas and enlightening pathogenesis via immunohistochemical analysis
YASEMİN ŞAHİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
PatolojiDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MERİH GÜRAY DURAK
- İnvaziv meme karsinomlarında moleküler subtiplerde klinikopatolojik ve prognostik değerlendirme
Clinicopathological and prognostic evaluation of invasive breast carcinoma molecular subtypes
HALE DEMİR
- Üçlü negatif meme karsinomlarında pdl-1 immünekspresyonunun ve egfr amplifikasyonunun klinikopatolojik özelliklerle ilişkileri
The relations of pdl-1 immünexpression and egfr amplification with clinicopathological features in triple-negatif breast carcinoma
MERVE BOZKURT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
PatolojiPamukkale ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YELİZ ARMAN KARAKAYA
- Meme lezyonlarında indüklenebilir nitrik oksit sentetaz (İNOS) ve steroid hormon reseptör ekspresyonlarının histopatolojik parametrelerle karşılaştırılması
Expression of İNOS and steroid hormone receptors in breast lesions and their relationship to histopathological parameters
ASİYE ŞAFAK BULUT