Geri Dön

Characterisation of immune responses in type i interferon associated diseases

Tip-1 interferon ilişkili hastalıklarda immün yanıtların karakterizasyonu

PDF İndir

  1. Tez No: 442149
  2. Yazar: ERSİN GÜL
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MAYDA GÜRSEL
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Biyoloji, Allergy and Immunology, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 141

Özet

Nükleik asit duyaçlarındaki bozukluklardan meydana gelen ve sonucunda tip-1 interferon salımı ve immün patolojiye neden olan heterojenik hastalıklar“tip-1 interferonopati”kategorisinde sınıflandırılmaktadır. Onarılmayan DNA hasarının da bu yolakları harekete geçirebeliceği bilinmektedir. Bu çalışmada, DNA hasar onarımı ve immünyetmezlik hastalığı olarak bilinen Ataksi Telaniektazi (AT) ve Artemis defekti hastalıklarında görülen klinik semptompların da yükselmiş tip-1 interferon salımıyla ilişkili olabileceği hipotezimizi test etmek amacıyla, AT ve Artemis eksikliği olan hastların immün yanıtları sağlıklı kontroller ve 2 tane onaylanmış tip-1 interferonopati hastasıyla karşılaştırılmıştır (biri TREX-1 defekti olan Aicardi-Goutières Sendromu (AGS) ve diğeri SAVI (STING proteini ilişkili erken başlangıçlı vaskülopati)). Sonuçlarımız, AT ve Artemis defektli olan hastların plazmasında ve periferik kan hücrelerinde tip-1 ve tip-3 interferon belirteçlerinin arttığını göstermiştir. Spesifik olarak, AT ve Artemis defektli olan hastaların plazmalarında sırasıyla IP-10 (9 ve 14 kat), IFN (5 ve 7 kat) ve IFN1 (4 ve 5 kat) sitokinlerinin artmış olduğu gözlemlenmiştir. Bunlara ek olarak, AT ve Artemis defektli hastaların periferik kan hücreleri sağlıklılara göre sırasıyla 4 ve 5 kat fazla IFNα salmışlardır. Aşırı IFNα salımının, hücreler STING algaç ligandı 2'3'-cGAMP ile uyarıldığında da devam ettiği gözlemlenmiştir (sırasıyla 6 kat ve 31 kat daha fazla salım.). Periferik kan hücrelerinde fosforlanmış STAT1 molekülü konsantrasyonu da AT ve Artemis defektli hastalarda artış göstermiştir. Bütün bu sonuçlar, AT ve Artemis defektli hastaların immün yanıtlarının artmış tip-1 interferon özelliği gösterdiğine işaret etmektedir. Bir sonraki çalışmada, anormal IFN üretiminin nötrofilleri aktifleştirip doku hasarına katkısı olduğu hipotezini kurduk. Yaptığımız deneylerle, ilk defa, AT, Aretmis defektli, ve SAVI hastalarının nötrofillerinin kendiliğinden NET (nötrofil hücredışı tuzakları) ürettiğini gösterdik. Bu sonuçlarla tutarlı bir şekilde plazmadaki elastaz seviyelerinin yüksek olduğunu gösterdik. Tüm bu sonuçlar, tip-1 interferonpatisi olan hastalarda görülen doku hasarının nedeninin nötrofil aktivitesi olabileceğini destekler niteliktedir.

Özet (Çeviri)

Type-I interferonopathies are a heterogeneous group of diseases arising from deregulation in nucleic acid sensing pathways, leading to constitutive type-I interferon release and pathology. DNA damage, if not repaired can also potentially activate such pathways. To test the hypothesis that 2 different DNA damage repair and immune deficiencies, Ataxia telangiectasia (AT) and Artemis deficiency could suffer from clinical manifestations associated with elevated type I IFN response, we compared the immune status of AT and Artemis deficient patients to healthy controls and to two patients with confirmed type I interferonopathies (one SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy) and one TREX-1 deficient patient diagnosed with Aicardi-Goutières Syndrome (AGS)). Our results demonstrated that type-I and III interferon signatures were elevated in plasma and peripheral blood cells of AT and Artemis deficient patients. Specifically, compared to healthy controls, circulating IP-10 (9- and 14-fold), IFN (5- and 7-fold) and IFN1 (4- and 5-fold) concentrations were significantly higher in AT and Artemis deficient patients, respectively. Moreover, AT and Artemis deficient peripheral blood mononuclear cells (PBMC) secreted ~4- and ~5 fold more IFN-α than healthy controls in the absence of any stimulation. This exaggerated response was still maintained when cells were stimulated with the STING ligand 2'3'-cGAMP (6- and 31-fold more IFN secretion from AT and Artemis deficient cells). Measurement of phosphorylated STAT1 concentrations within PBMCs revealed elevated levels in AT and Artemis deficient patients with respect to healthy controls. These results suggest that AT and Artemis deficient patients have immune features consistent with elevated type I IFN signature. Next, we hypothesized that aberrant IFN production could activate neutrophils and contribute to tissue damage. Herein, we show for the first time that neutrophils of AT, Artemis deficient and SAVI patients spontaneously produced neutrophil extracellular traps (NETs). Consistent with neutrophil activation, plasma elastase was significantly higher in all tested patient groups suggesting that neutrophils might be contributing to tissue damage in classical and proposed type-I interferonopathies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    779996

    Investigation of cellular responses in a patient with STAT1 gain-of-function mutation successfully transplanted with Ruxolitinib bridge therapy and characterization of anti-viral immune response in DOCK8 deficiency

    Ruxolitinib köprü terapisi ile başariyla nakli yapilan STAT1 işlev kazanim mutasyonlu bir hastada hücre yanitlarinin karakterizasyonu ve DOCK8 eksikliğinde bozulmuş viral immünite ile ilişkili sinyal yolaklarinin analizi

    BAŞAK KAYAOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Allerji ve İmmünolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MESUT MUYAN

  2. Tez No

    520305

    Molecular genetic characterization of nod-like receptor 11 (NLRP11) in the regulation of adaptive immune responses

    Edinsel bağışıklık cevabının düzenlenmesinde nod-benzeri reseptör 11 (NLRP11)'in moleküler genetik karakterizasyonu

    İREM ÖZEL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI

  3. Tez No

    389423

    Molecular characterization of Helicobacter-activated B cells

    Helıcobacter-aktive B hücrelerinin moleküler karakterizasyonu

    NESTEREN MANSUR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN

  4. Tez No

    518105

    Investigation of the relation between Helicobacter pylori and T cell response with examination of PD-L1 expression level in gastric pathogenesis

    Mide patogenezinde PD-L1 ekspresyon seviyesinin belirlenmesi ile Helikobakter pylori ve T hücre cevabıyla arasındaki ilişkinin araştırılması

    ELİF MERVE AYDIN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN

  5. Tez No

    421249

    The effect of Helicobacter felis on macrophage polarization

    Helicobacter felis'in makrofaj polarizasyonu üzerine etkisi

    ASLI KORKMAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN

Geri Dön