Geri Dön

Investigation of cellular responses in a patient with STAT1 gain-of-function mutation successfully transplanted with Ruxolitinib bridge therapy and characterization of anti-viral immune response in DOCK8 deficiency

Ruxolitinib köprü terapisi ile başariyla nakli yapilan STAT1 işlev kazanim mutasyonlu bir hastada hücre yanitlarinin karakterizasyonu ve DOCK8 eksikliğinde bozulmuş viral immünite ile ilişkili sinyal yolaklarinin analizi

  1. Tez No: 779996
  2. Yazar: BAŞAK KAYAOĞLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MESUT MUYAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 154

Özet

Gain-of-function mutations (GOF) in the STAT1 gene are associated with impaired STAT1 phosphorylation/dephosphorylation cycle and Th17 deficiency. A sporadic T835M mutation in the STAT1 gene was detected in a patient with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC), viral and bacterial infections accompanied by autoimmunity. Here, we aimed to investigate the cellular level defects in the patient and how they were affected by Ruxolitinib treatment and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). We showed that Ruxolitinib treatment partially restored the dysregulated STAT1 phosphorylation dynamics but failed to improve Th17 deficiency, whereas both functions were normalized following HSCT. Furthermore, STAT1 GOF patient showed a dysregulated gene expression profile, which was partially improved with Ruxolitinib treatment and completely normalized with HSCT. Our results suggest that improved disease management and relatively normalized gene expression profile can be achieved with Ruxolitinib treatment before transplantation and this would be beneficial to reduce the risk of adverse outcome of HSCT. Herein, we also investigated the underlying mechanisms leading to susceptibility to viral infections in DOCK8 deficiency. Differential gene expression analysis followed by principal component analysis (PCA) on 15 patients with DOCK8 deficiency revealed that the patients clustered into two distinct groups relative to healthy controls. One group of patients showed increased expression of interferon-stimulated genes (ISGs) and immune exhaustion markers but presented with compromised type I interferon response to stimulation with several different nucleic acid ligands. Our preliminary findings indicate that this dysregulated interferon response might be the consequence of the“exhausted phenotype”of innate immune cells caused by chronically elevated interferon signature.

Özet (Çeviri)

STAT1 genindeki fonksiyon kazanımı mutasyonları (GOF), bozulmuş STAT1 fosforilasyon/defosforilasyon döngüsü ve Th17 eksikliği ile ilişkilidir. Otoimmünitenin eşlik ettiği kronik mukokutanöz kandidiyazis (CMC), viral ve bakteriyel enfeksiyonları olan bir hastada STAT1 geninde sporadik T835M mutasyonu tespit edildi. Bu çalışmada, bu mutasyon sonucunda ortaya çıkan hücresel düzeydeki bozuklukları ve Ruksolitinib tedavisi ile hematopoietik kök hücre transplantasyonunun (HKHT) bu bozuklukları nasıl etkilendiğini araştırmayı amaçladık. Ruksolitinib tedavisinin düzensiz STAT1 fosforilasyon dinamiklerini kısmen düzelttiğini, ancak Th17 eksikliğinin iyileşme göstermediğini saptarken, HKHT sonrasında bütün bozukların normale döndüğünü gösterdik. Ayrıca, STAT1 GOF hastası, Ruxolitinib tedavisi ile kısmen iyileştirilmiş ve HKHT ile tamamen normale dönmüş, düzensiz bir gen ekspresyon profili göstermiştir. Sonuçlarımız, transplantasyon öncesi Ruksolitinib köprü tedavisi ile iyileştirilmiş hastalık yönetimi ve kısmi olarak düzelmiş gen ekspresyon profilinin elde edilebileceğini ve bunun HKHT'nin oluşabilecek olumsuz sonuçlarını azaltmada faydalı olabileceğini göstermektedir. Bunun dışında, DOCK8 eksikliğinde gözlenen viral enfeksiyonlara yatkınlığa yol açan mekanizmaları, nükleik asit ligandları ile stimülasyon üzerine tehlikeli bir tip I interferon salgılanmasını öneren önceki bulgularımızın ışığında araştırdık. DOCK8 eksikliği olan 15 hasta, diferansiyel olarak eksprese edilen genlerinin temel bileşen analizine (TBA) göre iki gruba ayrıldı. Bir grup hastada, interferon ile uyarılan genlerin ve bağışıklık tükenme belirteçlerinin ekspresyonunda artış saptandı. Ön bulgularımız, DOCK8 eksikliği olan hücrelerden bozulmuş interferon üretiminin, kronik olarak yüksek olan interferon imzasının neden olduğu doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin“tükenmiş fenotipinin”bir sonucu olabileceğini göstermektedir.

Benzer Tezler

  1. Investigation of immune impairment status in primary immune deficiency and spinal cord injury

    Birincil bağışıklık yetersizliği ve omurilik yaralanmasında bağışıklık bozukluğu durumunun araştırılması

    İREM EVCİLİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İHSAN GÜRSEL

  2. İnfluenza aşısı yapılan bireylerde aşı-antikor düzeyi ve NFKB, JAK/STAT yolakları ile ilişkili gen ekspresyon profillerinin araştırılması

    Investigation of vaccine-antibody level and gene expression profiles associated with NFKB, JAK/STAT pathways in individuals vaccinated against influenza

    AKİDE ÇAKMAK ŞEN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon HastalıklarıPamukkale Üniversitesi

    Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HÜSEYİN TURGUT

  3. Investigation of the tumor suppressor role and molecular mechanism of miR-27a-5p in prostate cancer

    Prostat kanserinde miR-27a-5p'nin tümör baskılayıcı rolünün ve moleküler mekanizmasının araştırılması

    CEYDA NUR ZAİM

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Biyolojiİstanbul Medeniyet Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NAGEHAN ERSOY TUNALI

  4. Karaciğer kanseri hücrelerinde plexinc1 ifadesinin çoklu-kinaz inhibitör yanıtına etkisinin araştırılması

    Investigation of the effect of plexinc1 expression on multikinase inhibitory response in liver cancer cells

    ŞEVVAL DİK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyolojiGebze Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TAMER YAĞCI

  5. Mekanda animizm üzerine bir araştırma

    A research on spatial animism

    İKBAL EREN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Mimarlıkİstanbul Teknik Üniversitesi

    Mimarlık Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. YASEMİN ALKIŞER BREGGER