Investigation of cellular responses in a patient with STAT1 gain-of-function mutation successfully transplanted with Ruxolitinib bridge therapy and characterization of anti-viral immune response in DOCK8 deficiency
Ruxolitinib köprü terapisi ile başariyla nakli yapilan STAT1 işlev kazanim mutasyonlu bir hastada hücre yanitlarinin karakterizasyonu ve DOCK8 eksikliğinde bozulmuş viral immünite ile ilişkili sinyal yolaklarinin analizi
- Tez No: 779996
- Danışmanlar: PROF. DR. MESUT MUYAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 154
Özet
Gain-of-function mutations (GOF) in the STAT1 gene are associated with impaired STAT1 phosphorylation/dephosphorylation cycle and Th17 deficiency. A sporadic T835M mutation in the STAT1 gene was detected in a patient with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC), viral and bacterial infections accompanied by autoimmunity. Here, we aimed to investigate the cellular level defects in the patient and how they were affected by Ruxolitinib treatment and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). We showed that Ruxolitinib treatment partially restored the dysregulated STAT1 phosphorylation dynamics but failed to improve Th17 deficiency, whereas both functions were normalized following HSCT. Furthermore, STAT1 GOF patient showed a dysregulated gene expression profile, which was partially improved with Ruxolitinib treatment and completely normalized with HSCT. Our results suggest that improved disease management and relatively normalized gene expression profile can be achieved with Ruxolitinib treatment before transplantation and this would be beneficial to reduce the risk of adverse outcome of HSCT. Herein, we also investigated the underlying mechanisms leading to susceptibility to viral infections in DOCK8 deficiency. Differential gene expression analysis followed by principal component analysis (PCA) on 15 patients with DOCK8 deficiency revealed that the patients clustered into two distinct groups relative to healthy controls. One group of patients showed increased expression of interferon-stimulated genes (ISGs) and immune exhaustion markers but presented with compromised type I interferon response to stimulation with several different nucleic acid ligands. Our preliminary findings indicate that this dysregulated interferon response might be the consequence of the“exhausted phenotype”of innate immune cells caused by chronically elevated interferon signature.
Özet (Çeviri)
STAT1 genindeki fonksiyon kazanımı mutasyonları (GOF), bozulmuş STAT1 fosforilasyon/defosforilasyon döngüsü ve Th17 eksikliği ile ilişkilidir. Otoimmünitenin eşlik ettiği kronik mukokutanöz kandidiyazis (CMC), viral ve bakteriyel enfeksiyonları olan bir hastada STAT1 geninde sporadik T835M mutasyonu tespit edildi. Bu çalışmada, bu mutasyon sonucunda ortaya çıkan hücresel düzeydeki bozuklukları ve Ruksolitinib tedavisi ile hematopoietik kök hücre transplantasyonunun (HKHT) bu bozuklukları nasıl etkilendiğini araştırmayı amaçladık. Ruksolitinib tedavisinin düzensiz STAT1 fosforilasyon dinamiklerini kısmen düzelttiğini, ancak Th17 eksikliğinin iyileşme göstermediğini saptarken, HKHT sonrasında bütün bozukların normale döndüğünü gösterdik. Ayrıca, STAT1 GOF hastası, Ruxolitinib tedavisi ile kısmen iyileştirilmiş ve HKHT ile tamamen normale dönmüş, düzensiz bir gen ekspresyon profili göstermiştir. Sonuçlarımız, transplantasyon öncesi Ruksolitinib köprü tedavisi ile iyileştirilmiş hastalık yönetimi ve kısmi olarak düzelmiş gen ekspresyon profilinin elde edilebileceğini ve bunun HKHT'nin oluşabilecek olumsuz sonuçlarını azaltmada faydalı olabileceğini göstermektedir. Bunun dışında, DOCK8 eksikliğinde gözlenen viral enfeksiyonlara yatkınlığa yol açan mekanizmaları, nükleik asit ligandları ile stimülasyon üzerine tehlikeli bir tip I interferon salgılanmasını öneren önceki bulgularımızın ışığında araştırdık. DOCK8 eksikliği olan 15 hasta, diferansiyel olarak eksprese edilen genlerinin temel bileşen analizine (TBA) göre iki gruba ayrıldı. Bir grup hastada, interferon ile uyarılan genlerin ve bağışıklık tükenme belirteçlerinin ekspresyonunda artış saptandı. Ön bulgularımız, DOCK8 eksikliği olan hücrelerden bozulmuş interferon üretiminin, kronik olarak yüksek olan interferon imzasının neden olduğu doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin“tükenmiş fenotipinin”bir sonucu olabileceğini göstermektedir.
Benzer Tezler
- Investigation of immune impairment status in primary immune deficiency and spinal cord injury
Birincil bağışıklık yetersizliği ve omurilik yaralanmasında bağışıklık bozukluğu durumunun araştırılması
İREM EVCİLİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
- İnfluenza aşısı yapılan bireylerde aşı-antikor düzeyi ve NFKB, JAK/STAT yolakları ile ilişkili gen ekspresyon profillerinin araştırılması
Investigation of vaccine-antibody level and gene expression profiles associated with NFKB, JAK/STAT pathways in individuals vaccinated against influenza
AKİDE ÇAKMAK ŞEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon HastalıklarıPamukkale ÜniversitesiEnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜSEYİN TURGUT
- Investigation of the tumor suppressor role and molecular mechanism of miR-27a-5p in prostate cancer
Prostat kanserinde miR-27a-5p'nin tümör baskılayıcı rolünün ve moleküler mekanizmasının araştırılması
CEYDA NUR ZAİM
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyolojiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NAGEHAN ERSOY TUNALI
- Karaciğer kanseri hücrelerinde plexinc1 ifadesinin çoklu-kinaz inhibitör yanıtına etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of plexinc1 expression on multikinase inhibitory response in liver cancer cells
ŞEVVAL DİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TAMER YAĞCI
- Mekanda animizm üzerine bir araştırma
A research on spatial animism
İKBAL EREN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YASEMİN ALKIŞER BREGGER