In silico determination of orthosteric and allosteric inhibitors of sphingosine kinase 1 (SK1)
Sfingozin kinaz 1 (SK1)'in ortosterik ve allosterik inhibitörlerinin in siliko yöntemlerle belirlenmesi
- Tez No: 459412
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ, PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Kimya Mühendisliği, Bioengineering, Biotechnology, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 166
Özet
Sfingozin kinaz 1 (SK1)/sfingozin-1-fosfat (S1P) sinyal yolu, kanserden kardiyovasküler hastalıklara kadar çok sayıda insan hastalığı için önemli bir hedeftir. SK1 inhibitörleri etkili kemoterapötikler olarak sayılmalarına rağmen, ATP ya da lipit bağlanma bölgesini hedef alan ilk SK1 inhibitörleri düşük potansiyel, seçicilik ve farmakokinetik özellikler açısından sorun teşkil etmekteydi. Bu yüzden, iyileştirilmiş potansiyel ve seçiciliğe sahip in vivo olarak kararlı ortosterik SK1 inhibitörlerinin keşfine acil ihtiyaç vardır. Ayrıca, iyi korunmuş ATP-cebini paylaşan kinazların seçicilik sorunu daha az korunmuş allosterik bölgeleri hedef alarak çözülebilir. SK1'in en az dimer olarak da çalıştığı bilinmektedir; fakat SK1 dimerinin kristal yapısı henüz belirlenmemiştir. Bu çalışmada, PRISM'de uygulanan şablon bazlı bir algoritma SK1 dimer yapısını tahmin etmek için kullanılmıştır ve daha sonra dimer arayüzeyindeki olası allosterik bölgeler SiteMap ile belirlenmiştir. Belirlenen allosterik bölgeler ve lipit-bağlanma bölgesi; ligand tabanlı ve hedef tabanlı farmakofor modelleme, sanal tarama, moleküler doklama, ortak yapıların tekrar taranmasını kapsayan bir iş akışında kullanılarak farklı kimyasal yapılardan bir dizi bileşik, ortosterik ve allosterik SK1 inhibitörü olarak önerilmiştir. SK1-ligand komplekslerinin kararlılığı moleküler dinamik simülasyonları ile analiz edilmiştir. Sonuç olarak, 1H-benzimidazol-2-ol grubuna sahip ligand 5'in seçici bir ortosterik SK1 inhibitörü olduğu ve 4,9-dihidro-1H-pürin grubuna sahip ligand 7 ve 2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin grubuna sahip ligand 12'nin seçici allosterik SK1 inhibitörleri olduğu bulunmuştur.
Özet (Çeviri)
The sphingosine kinase 1 (SK1)/sphingosine-1-phosphate (S1P) signaling pathway is a crucial target for numerous human diseases from cancer to cardiovascular diseases. Even though the discovery of SK1 inhibitors has been considered as effective chemotherapeutic agents, early SK1 inhibitors that target the ATP or lipid-binding sites have suffered from poor potency, selectivity and pharmacokinetic properties. Thus, there is an urgent need for the discovery of in vivo stable orthosteric SK1 inhibitors with improved potency and selectivity. Also, the selectivity issue of the kinases, which share highly-conserved ATP-pocket, can be overcome by targeting the less-conserved allosteric sites. SK1 is known to function minimally as a dimer; however, the crystal structure of the SK1 dimer has not been determined. In this study, a template-based algorithm implemented in PRISM was used to predict the SK1 dimer structure and then the possible allosteric sites at the dimer interface were determined via SiteMap. Both the predicted putative allosteric site(s) and the lipid-binding site were used in an integrated workflow of ligand-based and structure-based pharmacophore modeling, virtual screening, molecular docking, re-screening of common scaffolds to propose a series of compounds with different scaffolds as potential orthosteric and allosteric SK1 inhibitors. The stability of the SK1-ligand complexes was analyzed by molecular dynamics simulations. As a final outcome, ligand 5 having a 1H-benzimidazol-2-ol scaffold was found to be a potential selective orthosteric inhibitor as well as ligand 7 having a 4,9-dihydro-1H-purine scaffold and ligand 12 sharing a 2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline scaffold were found to be potential selective allosteric inhibitors for SK1.
Benzer Tezler
- Süs bitkilerinde abiyotik ve biyotik stresle ilişkili miRNA'ların in siliko belirlenmesi
In silico determination of abiotic and biotic stress related miRNAs in ornamental plants
SERVET BOZKURT
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyoteknolojiAmasya ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEVGİ MARAKLI
- In silico determination of protein complexes in yeast
Mayadaki protein komplekslerinin in silico saptanması
HİLAL CANDAN KARABIYIK
Yüksek Lisans
İngilizce
2008
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. BETÜL KIRDAR
- Bitki aktif moleküllerinin antifungal etkisinin moleküler kenetlenme yöntemi ile ın sılıco olarak belirlenmesi
In silico determination of the antifungal effect of plant active molecules by molecular docking
BEYZA YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyoteknolojiÜsküdar ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET EMİN URAS
- In silico determination of the affinity of some lactones against mitochondrial ClpP
Bazı laktonların mitokondriyal ClpP'ye karşı afinitesinin siliko belirlenmesi
HIND KHAIRULDEN ABDULJABAR ABDULJABAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyokimyaÇankırı Karatekin ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ŞEVKİ ADEM
- In Silico and experimental determination of IL1β-receptor inhibitor peptides
Bilgisayar ortamında ve deneysel olarak IL1-β reseptör inhibitörü peptitlerin belirlenmesi
FULYA AKŞİT
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Kimya MühendisliğiKoç ÜniversitesiKimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. CEM ALBAYRAK
PROF. DR. BURAK ERMAN