Effect of immunosuppressive oligodeoxynucleotide A151 on inflammasome activation pathways
İmmün baskılayıcı sentetik oligodeoksinükleotid A151'in enflamazom aktivasyon yolaklarına olan etkisi
- Tez No: 474847
- Danışmanlar: PROF. DR. MAYDA GÜRSEL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 100
Özet
Enflamazom yolakları patojenik tehlike oluşturabilecek moleküller ve endojen tehlike oluşturabilecek moleküller tarafından tetiklenmektedir. Bu tetiklenme NOD-benzeri reseptör, ASC proteini ve pro-kaspaz 1'in bir araya gelmesiyle enflamatuar kaspaz aktivasyonuna, piroptoz aracılı hücre ölümüne ve IL-1β/IL-18 sitokinlerinin salınmasına sebep olur. Düzensiz enflamazom aktivasyonu nörodejeneratif ve metabolik hastalıklarla beraber makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) ve kriyopirin ilişkili periyodik sendromu (CAPS) ile bağdaştırılmıştır. Ayrıca H sendromu adında, hENT3 (dengeleyici nükleosid taşıyıcısı 3) genindeki mutasyonlar sonucu gelişen nadir bir hastalık tanımlanmıştır. Bu sendromun MAS ve CAPS hastalıklarıyla ortak semptomlar göstermesi, patojenezinde bu hastalıklarla ortak bir temelin olabileceğine işaret etmektedir. Düzensiz enflamazom aktivasyonuyla ilişkili hastalıkların varlığı enflamazomların terapötik açıdan baskılanmasının önemini arttırmıştır. TTAGGG motifleri içeren baskılayıcı sentetik oligodeoksinükleotid (ODN) A151'in immün uyarıcı moleküllerle rekabet ederek sitozolik algılama yolaklarının aktivasyonunu önlediği bilinmektedir. Bu çalışmada elde edilen sonuçlara göre A151-ODN, AIM2, NLRC4, dolaylı aktivasyonu görülen, ve nükleik asit ile uyarılan NLRP3 enflamazom yolaklarında IL-1β salımını ve hücre ölümünü anlamlı ölçüde baskılayabilirken bakteriyel toksin ile uyarılan NLRP3 aktivasyonunda azalmaya sebep olmamıştır. Ayrıca, A151-ODN eklenmesi sonucunda hücre dışına verilen ASC zerreciklerinin sayısında ve mitokondrial stresde azalma olduğu görülmüştür. Bu verilere göre, A151 ODN'in AIM2, NLRC4, ve dolaylı enflamazomların kontrolsüz aktivasyonu sebebiyle meydana gelen patolojik durumlarda terapötik ajan olarak kullanım potansiyeli olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, H sendromu hastasından elde edilen hücrelerle yapılan ön çalışmalar sonucunda bu hastalığın patojenezinde düzensiz enflamazom aktivasyonunun kısmi bir etkisi olabileceğine işaret etmektedir.
Özet (Çeviri)
Inflammasome activation is triggered by pathogen associated molecular patterns (PAMPs) and/or host derived danger associated molecular patterns (DAMPs) leading to caspase-1 (canonical) or caspase-11/caspase-4/5 activation (non-canonical) pathways stimulating IL-1β and IL-18 secretion. Excessive inflammasome activation has been associated with the pathogenesis of neurodegenerative and metabolic disorders as well as the macrophage activation syndrome (MAS) and cryopyrin associated periodic syndromes (CAPS). H syndrome, is another rare disease arising due to mutations in the genes encoding hENT3 (human equilibrative nucleoside transporter). This syndrome shares common symptoms with the inflammasome overactivation associated disorders CAPS and MAS which might suggest a common mechanistic origin of these diseases and the pathogenesis of H syndrome. The existence of these inflammasome overactivation related disorders necessitates the development of therapeutic agents targeting distinct pathways of inflammasome activation. Synthetic oligodeoxynucleotide (ODN) A151 expressing immunosuppressive TTAGGG motifs has been shown to ameliorate various inflammatory responses. In this study, we observed a significant decrease in IL-1β secretion and percent cytotoxicity of A151-ODN treated cells in AIM2, NLRC4, non-canonically activated, and nucleic acid induced NLRP3 inflammasomes but not in bacterial toxin stimulated NLRP3 inflammasome formation. Furthermore, we demonstrate a decrease in the release of ASC specks and inhibition of mitochondrial stress in A151 ODN treated samples. These are encouraging results for the potential therapeutic immunosuppressive effects of A151 ODN on dysregulated inflammasome complex formation. Finally, preliminary experiments using PBMC from an H syndrome patient suggested that autoinflammatory manifestations in this disease might in part be associated with over-active inflammasome formation.
Benzer Tezler
- Elucidating immunomodulatory effects of telomeric repeat mimicking synthetic A151 oligodeoxynucleotide on immune cell transcriptome
Telomerik dna benzeri sentetik A151 oligodeoksinükleotid'lerin bağışıklık hücre transkriptomu üzerine bağışıklık düzenleyici etkilerinin aydınlatılması
VOLKAN YAZAR
Doktora
İngilizce
2019
Biyoistatistikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
YRD. DOÇ. DR. CAN ALKAN
- Immunomodulatory potential of human umbilical cord tissue-derived mesenchymal stromal cell (UCX®) exosomes in combination with immunosuppressive 'A151' oligodeoxynucleotide
İnsan göbek kordonu dokusundan elde edilen mezenkimal kök hücre (UCX®) eksozomlarının immünbaskılayıcı oligodeoksinükleotid A151 ile birlikte immün düzenleyici etkileri
ÖZLEM BULUT
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Allerji ve İmmünolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
- In vitro and in vivo immunomodulatory effects of extracellular vesicles
Hücre dışı keseciklerin in vitro ve in vivo immünmodülatör etkileri
MEHMET ŞAHİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İHSAN GÜRSEL
- Immunoregulatory activities of nanoparticle-forming oligodeoxynucleotides
Nanoparçacık oluşturan oligodeoksinükleotidlerin immünmodülatör etkiler
KUTAY KARATEPE
Yüksek Lisans
İngilizce
2009
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İHSAN GÜRSEL
- Primer IGA nefropatili hastalarda immunosupresif tedavinin renal sağkalım üzerine etkisi: Referans merkez sonuçları
Effect of immunosuppressive treatment on renal survival in patients with primary IGA nephropathy: reference center results
EMİN PALA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
NefrolojiSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SAVAŞ ÖZTÜRK