MYLK3 geninin erken kalp gelişimindeki fizyolojik rolü
The physiologic role of MYLK3 in early heart development
- Tez No: 484811
- Danışmanlar: PROF. DR. YUSUF ZİYA ZİYLAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Fizyoloji, Moleküler Tıp, Physiology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Fizyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 82
Özet
Fonksiyonel kardiyak sinsistyum, kardiyak dokuların tüm uzantıları boyunca gerçekleşen düzgün, hızlı ve koordineli kontraksiyonun sağlanabilmesi için gereklidir. Ancak, kalbin bu özelliği, hastalıklara karşı oldukça duyarlı olup, kolaylıkla zarar görebilir. Fonksiyonel kardiyak sinsistyumun oluşabilmesi için, koordineli doku morfojenezi ve doğru/düzenli hücre içi elektriksel bağlantılara gereksinim vardır. Kardiyak sinsistyumun işlevselliği ve fonksiyonelliği mekanizması bugüne kadar tam olarak anlaşılamamıştır. Son dönemlerde, zebra balığı kalp odacıklarının, primitivedoğrusal kalp tüpünün dokusal olarak yeniden modellenerek geliştiği gösterilmiştir. Bu süreçde etkili sinyal yolaklarından birinin Wnt/Düzlemsel Hücre Polarite (DHP/PCP) sinyal yolağı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, DHP sinyal yolağı hücre adezyonu, hücre iskeleti ve hücre migrasyonu olaylarını da hedef alan sinyallemelere sahiptir. Bunlara ek olarak, DHP'deki fosforile kas-dışı miyozin II düzenleyici hafif zincirin (non-muscle myosin regulatory light chain-MRLC) spesifik lokalizasyonundaki değişikler nedeniyle eksik ve yetersiz miyokard dokusu gözlemlenmiştir. MRLC'nin aktivitesi MLCK, ROCK ve fosfotaz MYPT arasında meydana gelen etkileşimler yoluyla düzenlenir. Mylk3 geni tarafından kodlanan, kardiyak spesifik MLCK (cMLCK), kalp odacık oluşumu esnasında, zebra balığı kalbinde, spesifik olarak eksprese edildiği bilinmektedir, fakat kalp gelişimi sırasındaki rolü ve sinyal yolakları ile etkileşiminin olup olmadığı henüz tam olarak açık değildir. Bu çalışmada, zebra balığı erken kalp gelişimi sırasında, mylk3'ün rolünü karakterize ettik. Mylk3'ün işlev kaybının, kardiyak ödem, taşikardi ve kardiyak loop defekti gibi kardiyak anormalliklere neden olduğunu, buna ek olarak, mylk3 kaybının, miyozin fosforilasyon düzeyini azalttığına ve ayrıca fosforile miyozin lokalizasyonu üzerinde önemli bir role sahip olduğunu saptadık. Bununla birlikte, mylk3 ile Wnt11 (kanonik olmayan Wnt ligandı) arasında genetik veya fonksiyonel bir etkileşim olduğunu gösterdik. Tüm bu bulgular, cMLCK'nın erken kardiyojenez sırasında uygun/düzgün kalp gelişimi ve kardiyak fonksiyon için gerekli olduğunu gösterdi.
Özet (Çeviri)
A functional cardiac syncytium is necessary for the proper and rapid coordinated contraction of cardiac tissues along their entire length. However, this feature of the heart is susceptible to damage by disease. Establishing a functional cardiac syncytium requires coordinated tissue morphogenesis and formation of proper intercellular electrical coupling. However, to date, this process is incompletely understood. Recently, it has been shown that in zebrafish the cardiac chambers are formed by tissue remodeling of the primitive linear heart tube. One of the major implicated pathways in this process is the Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) pathway. In addition, PCP signaling drives cardiac chamber formation through regulation of actomyosin tension. Specific changes in the localization of the phosphorylated non-muscle myosin II regulatory light chain (MRLC) in PCP deficient myocardium have been observed. The activity of MRLC is regulated through the interplay of the kinases MLCK, ROCK, and the phosphatase MYPT. The cardiac specific MLCK, encoded by the mylk3 gene, is specifically expressed in the zebrafish heart during the time of cardiac chamber formation, but its role during heart is not completely known. In this study, we characterized the role of mylk3 during zebrafish early heart development. We found that the loss-of-function of mylk3 causes cardiac abnormalities, including cardiac edema, tachycardia and looping defects. Additionally, we provide evidence that loss of mylk3 decreases the myosin phosphorylation state and also it has a significant role on the localization of phosphorylated myosin. Furthermore, we demonstrate that there is a genetic or functional interaction between mylk3 and Wnt11 (non-canonical Wnt ligand). Our data obtained from this study has shown that, cMLCK is essential for proper heart development and cardiac function during early cardiogenesis.
Benzer Tezler
- Kalıtsal aritmojenik hastalıklarla ilişkili yeni genlerin, gen haritalama, pozisyonel klonlama, ve aday gen tarama yöntemleri ile tanımlanması
Identification of new genes involved in hereditary arrhythmogenic diseases by gene mapping, positional cloning and candidate gene screening
ECE SELEN ŞAHİN
- Gen mutasyonu olan hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda ve birinci derece yakınlarında serum mikroRNA-29A, mikroRNA-199A ve mikroRNA-451A düzeyleri ve klinik fenotiple ilişkisi
Circulating microRNA levels in patients with hypertrophic cardiomyopathy and pathogenic mutation and its correlation with clinical phenotype
MEHMET RASİH SONSÖZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Genetikİstanbul ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET KAYA BİLGE