Wild-type p53 suppresses the tumor-driving HSF1 activity in colorectal cancer
Doğal-tip p53, kolorektal kanserde tümöre yol açan HSF1 aktivitesini baskılar
- Tez No: 933744
- Danışmanlar: PROF. DR. MATTHİAS DOBBELSTEİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Georg-August-Unıversıtat Gottıngen
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
p53, tümör oluşumunu baskılamak için çok çeşitli hedef genleri aktive eder. Genom stabilitesinin korunmasında önemli bir oyuncu olan p53, tümör baskılama faaliyetlerinin bir parçası olarak hücre döngüsünün durmasını, yaşlanmayı ve apoptozu indükleyebilir. p53, DNA hasarı, reaktif oksijen türleri veya hipoksi gibi çeşitli stres faktörleri üzerine modifiye edilir ve aktive edilir. Aktivasyon üzerine p53, hedef gen ekspresyonunu, örneğin başlıca p53 hedef geni olan sikline bağımlı kinaz inhibitörü 1'i (p21) indükler. p21, E2F ile ilişkili gen transkripsiyonu yoluyla G1'den S'ye geçişi engelleyen sikline bağımlı kinazların (CDK'ler) doğrudan bağlanması ve inhibisyonu yoluyla hücre döngüsünün durmasından sorumludur. Grubumuzun önceki sonuçları, p53'ün kanseri yönlendirmek için güçlü bir şaperon sistemi olan stresle indüklenebilir HSF1/HSP90 (ısı şok faktörü 1/ısı şok proteini 90) sistemini de düzenleyebildiğini göstermiştir. Burada, Nutlin aracılığıyla p53 aktivasyonu, fosforilasyonu ve ardından stres kaynaklı transkripsiyon faktörü HSF1'in aktivasyonunu bastırmaktadır. P53'ün E2F ile ilişkili hedef genlerin düzenlenmesi yoluyla HSF1 aktivitesini baskıladığını varsaydık. Bu hipotezi test etmek için, kolorektal kanserde p53-p21-CDK-E2F ekseni ve HSF1 aktivitesi arasındaki olası mekanizmaları analiz ettik. CDK1, CDK2, PLK4 ve MLK3 gibi E2F ile düzenlenen genler HSF1 aktivitesini düzenleyen olası adaylar olarak analiz edildi. CDK1 ve CDK2'nin HSF1 aktivitesi üzerinde zıt etkilere sahip olduğunu bulduk, çünkü bu iki kinazın tükenmesi HSF1 seviyesinde artışa neden olmaktadır. Ayrıca, PLK4'ün bir HSP90 istemcisi olduğunu ancak HSF1 aktivitesi üzerindeki etkisinin anlaşılamadığını tespit ettik. p53-E2F aracılı HSF1 düzenlemesi için güçlü bir aday olarak, MLK3'ün HSF1 sistemini MAPK kinaz MEK yolu üzerinden aktive ettiğini gösterdik.
Özet (Çeviri)
p53 activates a wide range of target genes to suppress tumorigenesis. As an important player in maintaining genome stability, p53 is able to induce cell cycle arrest, senescence and apoptosis as part of its tumor suppression activities. p53 is modified and activated upon several stress factors, e.g. DNA damage, reactive oxygen species or hypoxia. Upon activation, p53 induces its target gene expression, e.g. cyclin-dependent kinase inhibitor 1 (p21), a major p53 target gene. p21 is responsible for cell cycle arrests by direct binding and inhibition of cyclin-dependent kinases (CDKs), which block the G1 to S transition via E2F-related gene transcription. Previous results of our group showed that p53 is also able to regulate the stress-inducible HSF1/HSP90 (heat shock factor 1/heat shock protein 90) system, a powerful chaperone system to drive cancer. Here, p53 activation via Nutlin suppresses the phosphorylation and subsequently activation of the stress-induced transcription factor HSF1. We hypothesized that p53 suppresses the HSF1 activity through regulation of E2F-related target genes. To test this hypothesis, we analysed possible mechanisms between p53-p21-CDK-E2F axis and HSF1 activity in colorectal cancer. E2F-regulated genes such as CDK1, CDK2, PLK4 and MLK3 were analysed as possible candidates regulating HSF1 activity. We found that CDK1 and CDK2 have contrary effects on HSF1 activity since depletion of these two-kinase causes increased level of HSF1. Additionally, we identified that PLK4 is a HSP90 client however its effect on HSF1 activity remains elusive. As a strong candidate for p53-E2F-mediated HSF1 regulation, we showed that MLK3 is activating the HSF1 system via MAPK kinase MEK pathway.
Benzer Tezler
- Bornova (İzmir) koşullarında çeşitli kültür bitkilerinde zarar yapan Dolycoris baccarum (L.) (Heteroptera: Pentatomidae)'un biyolojisi ve ekolojisi üzerinde araştırmalar
Investigations on the biology and ecology of Dolycoris baccarum (L.) (Heteroptera: Pentatomidae) which attacks to various plants of economic importance at Bornova (İzmir)
YUSUF KARSAVURAN
- Buca yerleşme merkezinde ekoloji yönünden önemli biyotoplar üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
KEMAL TULUHAN YILMAZ
- Kentsel yakın çevre alanlarının rekreasyonel amaçlı düzenleme kararlarını belirleyen etmenler ve Antakya (Hatay) kentsel yakın çevresinde uygulanması
The Faktors defininig the recreational planning of the urban nearby regions and the application at Antakya (Hatay) urban nearby regions
ERDOĞAN YAŞLICA
- Yersel fotogrametride analog analog-analitik ve analitik değerlendirme yöntemlerinin yapı konstrüksiyon deneylerinde uygulama olanakları
The Applicability in structural model testing of analog, analog-analytical and analytical restitution methods in close range photogrammetry
GÖNÜL TOZ
- Kısa boyların elektro-optik uzaklık ölçerlerle ölçülmesinde presizyon araştırması
Başlık çevirisi yok
RASİM DENİZ
