Development of molecularly imprinted hydrogels for drug release systems
İlaç salınım sistemleri için moleküler baskılanmış hidrojellerin geliştirilmesi
- Tez No: 485220
- Danışmanlar: PROF. DR. FATMA SENİHA GÜNER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Kimya Mühendisliği, Polimer Bilim ve Teknolojisi, Chemistry, Chemical Engineering, Polymer Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 254
Özet
Hidrojeller, biyomedikal ve farmasötik alanlarda yapılan birçok araştırmanın odak noktasıdır. Hücre terapisi, doku mühendisliği ve kontrollü ilaç salınımı gibi uygulamalada kullanmak için büyük bir potansiyele sahiptir. Sentezde kullanılan kimyasalların çeşitliliği ve geniş yelpazeye yayılan fiziksel ve kimyasal özellikleri nedeniyle oldukça dikkat çekmektedir. Moleküler baskılanmış polimerler de son yıllarda üzerinde oldukça fazla çalışma yapılan bir alandır. Hidrojellerin baskılanmış polimer olarak çalışılması da yaygındır. Kontrollü ilaç salımı günümüzde ilaçtan etkin şekilde yararlanmak ve zararlarını en aza indirmek için üzerinde önemle durulan bir araştırma alanıdır. Kontrollü ilaç salımında moleküler baskılanmış hidrojellerin kullanımı son 10 yıldır ilgi görmektedir. Özellikle bu malzemeleri uzun süreli göz içi hastalarıklarının tedavisinde ilaç dağıtım sistemleri olarak kullanmak umut verici bir alan görülmekte ve üzerine çalışmalar yoğunlaşmaktadır. Bu tez çalışmanın amacı, Doksisiklin hiklat (DOX) ilaç molekülünü kalıp molekül olarak kullanarak kendine has özellikleri olan neovaskülarizasyon tedavisinde kullanılacak yeni moleküler baskılama tekniği ile üretilmiş kontrollü ilaç salımı yapan hidrojeller hazırlamaktı. Bu amaçla baskılanmış polimelerin nihai özelliklerine etki eden temel parametreler değişken olarak belirlenip, ilaç salım ve yükleme özelliklerine olan etkileri belirlendi. Malzeme ve özellik ilişkisi kurularak daha sonra yapılacak olan ihtiyaca uygun DOX-baskılı hidrojellerin performanslarını tahmin edebilmek amacıyla deneysel tasarım yapıldı. Bu yöntem klasik deney yöntemlerinin aksine az sayıda deneyle çok fazla değikenin irdelenmesini ve belli bir cevaba göre modellenmesini sağladı. İlk yapılan çalışmalarla hidrojellerin üretim metodu belirlenip sabitlendi. Isı ve ışık ile polimerizasyonlar gerçekleştirilip reaksiyon hızına ve dönüşüme etkileri incelendi. Işığın ilacın yapısına zarar verebileceği hatta reaksyion hızına ve monomer dönüşümüne ciddi etkilerinin olduğunun anlaşılması üzerine hidroje sentezine ısıl yöntemle polimerizasyon ile devam edilmesine karar verildi. Isıl polimerizasyonda hidrojel özelliklerini etkileyen parametreleri araştırmak için sistematik bir deney seti tasarlandı. Başlatıcı konsantrasyonu, reaksiyon süresi ve reaksiyon sıcaklığı dahil olmak üzere polimerizasyon parametrelerinin etkin bir şekilde optimizasyonu yapılarak, monomer dönüşümünün yüksek olduğu optimum şartlar belirlendi. Mühendislik problemlerini sistematik bir yaklaşım ele alarak çözmeye yarayan MINITAB aynı zamanda deney setlerinin belirlenmesinde yani deneysel tasarımın yapılmasında etkin şekilde kullanıldı. Moleküler baskılanmış polimelerin özelliklerini etkileyen bir çok parametre vardır. Bunlardan yukarıda bahsedilen 4 tanesi ön deneylerle sabitlendikten sonra değişken olarak model parametreler belirlenerek deneysel tasarım yapıldı. Bu parametrelerin belirlenmesinde literatürdeki çalışmalarda kullanılan değişkenler ve bu değişkenlerin baskılanmış polimerin özelliklerine olan etkileri göz önüne alındı. Model parametreleri; çapraz bağlayıcı türü, çapraz bağlayıcı oranı, monomer türü, monomer oranı ve sentezde kalıp molekül olarak kullanılan ilaç oranıydı. Deneysel tasarım sırasında kısmi faktöriyel tasarım metodu kullanıldı ve toplamda 20 baskılı ve karşılaştırmak için 20 baskısız hidrojel deneysel tasarım sonuçlarında elde edilen formülasyonlara uygun sentezlendi. Model parametreleri arasındaki reaksyion süresince meydana etkileşimlerin hidrojel performansına etkileri ilaç salım ve yüklenme özelliklerinin belirlenmesi yoluyla yapıldı. Bu amaçla UV-Vis spektrofotometresi ilacın konsantrasyonunun belirlnesinde kullanıldı. Bu doktora çalışmasında, DOX-baskılı hidrojellerin ilaç salım performansının modellenmesi ve irdelenmesi için istatistiksel yöntemler benimsenmiştir. Sonuçların modellenmesi ve etkilerinin belirlenmesi bizim için önemli 5 cevabın ilaç salınım sonuçlarından elde edilen verilerle hesaplanması yapıldıktan sonra analizi edilmesi ile gerçekleştirildi. Her cevap için ANOVA (Varyans Analizi) ile ayrı ayrı regresyon denklemleri kuruldu; toplamda 4 adet olan bu regresyon denklemleri sayesinde modellemede minmum hatanın olması hedeflendi. Deneysel modellemenin avantajı, deneyden önce ilaç salımı yapan hidrojel formülasyonlarının belirlenmesi üzerindeki esnekliğidir. İstatistiksel analizden elde edilen modellerin kullanılması zaman ve deney sayısının azaltılmasında anahtar rol oynamıştır. Dahası, elde edilen modeller, sonraki sentezlenen malzemeler için istenilen özelliklerinin optimizasyonunu yapmak için çok önemli birer tahmin aracı olarak kullanıldı. İstenilen özelliklere dayanılarak optimum formülasyonu belirlemek için yanıt iyileştirici kullanıldı. Bu amaçla 4 yanıttan optimize edilmesi istenenlerin değerleri belirlenip sisteme girildi ve tahmin edilen optimum formülasyonlara dayanarak yeni hidrojeller sentezlendi. Sentezlendikten sonra performansları belirlenen hidrojellerin modellemedeki kriterlere karşı cevapları tahmin edilenlerle karşılaştırıldı. Deney sonrasında hesaplanan sonuçlarla deneysel tasarım sonucunda belirlenen formülasyon için tahmin edilen sonuçların tutarlı olduğu görülmüştür ve bu sayede de deneysel modellemenin baskılanan hidrojellerin tasarlanmasında kullanılabilir olduğu ispatlanmıştır. Baskılı ve baskısız hidrojellerin her ikisi de Fourier transform infrared spektroskopi (FTIR) ve diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC) ile karakterize edildi. Baskısız ve baskılı hidrojeller arasındaki morfolojik farklılıklar Taramalı elektron mikroskopu (SEM) analizi ile açıklığa kavuşturuldu. Baskılı ve baskısız hidrojellerin serbest bırakma ve yükleme performanslarına modelleme parametrelerinin etkisi deneysel olarak araştırıldı, karşılaştırıldı ve yorumlandı. Bir sonraki aşamada, değişkenler arasındaki etkileşimlerin nedenleri ve sonuçları klasik kimya yoluyla açıklandı. İlaç salınım performanslarına dayanarak, ilaç salınım kinetik profilleri değerlendirildi. Kontrollü ilaç salınım uygulamaları için moleküler baskılanmış ve baskılanmamış hidrojellerin yapısal ve kütle transferi özellikleri araştırıldı. Tüm hidrojel sistemlerinin şişme davranışları, yükleme çözeltisi, serbest bırakma ortamı ve damıtılmış su içinde incelendi. Bu yapılan çalışmalar neticesinde ortam pH' ının ve aynı zamanda tuz oranının şişme davranışına etkisinin büyük olduğu belirlendi. Daha sonraki yapılan hesaplamalarla yapısal özelliklerini belirlemek için hidrojellerin şişme davranışlarının belirlenmesi oldukça önemliydi. Yapısal özelliklerin tayininde ve karılaştırılmasında şişmiş haldeki hacim fraksiyonu (V2,s), ağ boyutu (ξ) ve hidrojellerin çapraz bağları arasındaki ortalama moleküler ağırlığı (M̅c) hesaplanmaları yapıldı. Bundan sonra, ağ yapısının belirlenmesi ile birlikte DOX-baskılı hidrojellerin ilaç salım performanslarının daha dikkatli bir incelemesi için, ilaç salım profillerinin matematiksel yaklaşımla incelemesi yapıldı. Salınım mekanizması hakkında fikir sahibi olmak için, matematiksel yaklaşımlar oldukça önemlidir ve yaygın şekilde kullanılır. Bu amaçla, Korsmeyer-Peppas ve Higuchi yaklaşımlarını deney sonuçlarımıza uyguladık. Korsmeyer Peppas yaklaşımı ile modellenen veriler en büyük regresyon katsayısına sahip olduğundan esas model olarak tespit edildi. Baskısız hidrojellerin çoğunun“super case II”taşınım mekanizması ile ilaç salınımı gerçekleştiğini işaret eden daha yüksek Korsmeyer salınım üssü (n) vardı. DOX ile baskılanmış hidrojellerin n değerleri nispeten düşüktü ve genel olarak Fickian olmayan transport mekanizması ile ilaç salınımı yaptıklarını ortaya koyuyordu. Bu durum baskılamanın ilaç salım mekanizmasını değiştirdiği ortaya koydu. Aynı zamanda elde edilen sonuçlara göre baskılı hidrojellerin baskısız olanlarla karşılaştırıldıklarında daha fazla miktarda ilacı serbest bıraktığı belirlendi. Yükleme ve salım performanslarına göre, IA ve TEGDMA'yı içeren DOX-baskılı hidrojel örnekleri diğer hidrojellere kıyasla kontrollü ilaç salım performansları sergilemiştir. Bu sonuçlara göre, hidrojeller, IA-TEGDMA ile sınır koşullarındaki durumların tespiti için hem yüksek hem de düşük çapraz bağlayıcı oranlarında sentezlenerek performansları baskılı olmayan muadilleriyle karşılaştırıldı. Yüksek çapraz bağlayıcı oranlarına sahip DOX-baskılı hidrojeller, düşük çapraz bağlayıcılı hidrojellerden daha etkili bir şekilde kontrollü salım performansı sağladı. Bu tez çalışması, deneysel çalışmaların istatistiksel yöntemlerle başarıyla modellenebileceğini göstermiştir. Aynı zamanda baskılı hidrojellerin özelliklerini etkileyen parametreler başarıyla tanımlanmış ve birbirleriyle etkileşimleri incelenmiştir. Yapılan çalışmalar klasik deneysel yöntemlerden farklı olmakla birlikte oldukça kullanışlıdır. Çözücüsüz ortamda gerçekleştirilen çalışmalar için mekanizmayı aydınlatıcı önemli bilgiler içermektedir. Deneysel tasarım ve analizler neticesinde belirlenen formülasyonların sonuçları tahminlerle karşılaştırıldıktan sonra kontakt lens üretimi ve TÜBİTAK ile yapılan in vivo çalışmalar için kullanılacaktır.
Özet (Çeviri)
In the past few decades, hydrogels have been a focal point of many researches in the biomedical and pharmaceutical fields. They offer great promise for applications in cell therapy, tissue engineering and as vehicles for controlled drug release. Recent studies in the area of molecularly imprinted hydrogels in controlled release of drugs highlighted these materials as a promising platform for controlled ocular drug delivery systems. The purpose of this study was to fabricate novel Doxycycline Hyclate (DOX)-imprinted ocular controlled release hydrogels by establishing a relationship between material structure and its performances . The material-property relationship was established and used to predict the releasing performances of the DOX-imprinted hydrogels. Initially, a systematic method was designed to investigate the parameters affecting the fabrication of MIPs by thermal and UV induced polymerization. Effectively optimization of the polymerization conditions including reaction type, initiator concentration, reaction period and reaction temperature resulted in high degree of monomer conversion. Design of experiments (DOE) as a systematic approach to engineering problem-solving was applied using MINITAB to ensure the generation of valid and defensible conclusions from the model parameters. The model parameters used in the pre-polymerization were comprised of crosslinker type, crosslinker ratio, monomer type, monomer ratio and drug ratio. Pre-polymerization interactions between template (DOX) and model parameters were investigated via UV measurements and binding studies. In the dissertation, statistical methods were also adopted to releasing pattern of DOX-imprinted hydrogels. Statistical analysis was performed with ANOVA (Analysis of Variance) with the data obtained from the drug release results. Four different releasing criterias were used to obtain regression models separately. The advantage of regression model lies in its flexibility regarding decision making process in controlled release hydrogel formulation prior to experimentation. Running the models obtained from statistical analysis played a key role in reduction of time and number of experiments. Furthermore, the obtained models facilitated optimization of the desired properties of the formulations for the subsequent synthesized materials. Response optimizer was used to decide the optimum formulation based on the desired properties. Based on the predicted optimum formulations new hydrogels were synthesized and the obtained results were compared with the predicted ones. The results showed that the predictive formulations obtained with the experimental design were consistent with the experimental results. Both imprinted and non-imprinted hydrogels were characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) and differential scanning calorimetry (DSC). Morphological differences between non-imprinted and imprinted hydrogels were clarified by Scanning electron microscope (SEM) analysis. Structural analysis were conducted by NMR analysis. The effects of modelling parameters on release and loading performances of both imprinted and non-imprinted hydrogels were investigated experimentally. In this stage, interactions between the variables were explained via non-covalent chemistry. Then, based on the release performances, drug release kinetic profiles were evaluated. The structural and mass transfer properties of molecularly imprinted and non-imprinted hydrogels were explored for controlled drug delivery applications. Swelling behaviors of all hydrogel systems were studied in loading solution, releasing medium and distilled water. Then, the swelling behavior of the hydrogel systems were used to determine their structural properties. The determination was based on the calculation of volume fraction in swollen state (V2,s), the mesh size (ξ), and the average molecular weight between crosslinks (M̅c ) of the hydrogels. Thereafter, to obtain a more careful design of DOX-imprinted hydrogels along with network design, mathematical approaches were used to determine drug transport mechanisms of all hydrogels. The Mathematical models were used to fit the release data in order to gain insight into the release mechanism. For this purpose, Korsmeyer-Peppas and Higuchi Equations was used to understand the transport mechanism of drug molecules. Korsmeyer Peppas with the largest regression coefficient was determined as the best-fit model. The non-imprinted hydrogels had higher Korsmeyer release exponent (n) , indicating generally super case II transport. The DOX-imprinted hydrogels had relatively low n values and therefore, exhibited non-Fickian transport mechanism, in general. According to loading and release performances, DOX-imprinted hydrogel samples which included IA and TEGDMA, displayed great controlled drug release performance compared to the other hydrogels. According to this results, the hydrogels were synthesized in both high and low crosslinker ratios with IA-TEGDMA and their performances were compared with the non-imprinted counterparts. DOX-imprinted hydrogels with high crosslinker ratios provided highly effective controlled release performance than the others. This thesis study showed that experimental studies successfully used with statistical modelling methods. At the same time, the parameters affecting the properties of the imprinted hydrogels have been successfully defined and their interactions with each other has been examined. The results of the study showed that each imprinting system exhibited different characteristics due to diffirent affinities towards template molecule. Experimental and statistical studies could be used in a meaningful way and these studies contained informative information for studies with a low crosslinker ratio in the absence of solvent during polymerization. Finally, the thesis study will be followed by a mutli-disciplinary approach by biologists, physicians, chemical engineers and chemists in order to develop contact lens and perform in vivo studies for the treatment of neovascularization via TUBITAK supports (Project No:114M459).
Benzer Tezler
- Seçici ftalat tayini için kuantum noktalar içeren rasyometrik akıllı nanohidrojel sensörlerin geliştirilmesi
Development of imprinted fluorescent hydrogels containing quantum dots for phthalate analysis
HÜMA FİLİZ YILDIRIM
- Synthesis and sensor appplication of reusable fluorescent uranyl-imprinted polymer gels
Yeniden kullanılabilir uranil-imprint floresan polimer jellerin sentezi ve sensör olarak kullanılması
ELİF GÖKÇE ATÇAKAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN GÜNEY
- Moleküler baskılanmış sensörle dopamin tayini ve hidrojel kullanılarak dopaminin kontrollü salımının incelenmesi
Development of molecularly imprinted sensor for determination of dopamine and investigation of controlled release of dopamine using hydrogel
NİHAL ERMİŞ
- Development and application of fluorescent nanosensors based on carbon dots coated with molecularly imprinted polymers
Moleküler imprint polimerle kaplanmış karbon nokta esaslı florasan nanosensörlerin geliştirilmesi ve uygulaması
İREM ZEREY
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN GÜNEY
- Development of molecular imprinted polymer based valine biosensor for electrochemical analysis
Elektrokimyasal analiz için moleküler baskılı polimer bazlı valine biyosensörünün geliştirilmesi
AYSEL ARAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyoteknolojiYeditepe ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ FERİDE SERMİN UTKU
