Investigation of the role of programmed cell death 10 (PDCD10) protein in multidrug resistance
Programlı hücre ölümü 10 (PDCD10) proteininin çoklu ilaç dirençliliğindeki rolünün incelenmesi
- Tez No: 503056
- Danışmanlar: PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 155
Özet
Kemoterapide büyük bir sorun teşkil eden ilaç dirençliliği farklı hücresel sistemlerdeki değişimlerle gelişir. Bu sistemlerden biri de hücrelerin apoptoza dirençli hale gelmesidir. Apoptoz, farklı sinyal yolakları ve proteinlerle regüle edilen bir tür programlı hücre ölümüdür. Apoptotik regülasyonda görev alan proteinlerin ifadelerinde oluşan değişimler daha önce kanserde ilaç dirençliliği ile ilişkilendirilmiştir. Yakın zamanda hücre ölümü ve apoptozla bağlantısı fark edilmiş“Programlı hücre ölümü 10 (Programmed Cell Death 10 - PDCD10)”proteini yeni keşfedilen bir regülator proteindir. Ancak, PDCD10'un ilaç dirençliliğindeki rolü henüz bilinmemektedir. Bu tez çalışmasında, PDCD10'un farklı kanser hücrelerinde gelişen ilaç dirençliliğindeki görevi araştırılmıştır. Gen ifade analizleri PDCD10 gen ifadesinin hücre tipi ve hücrelerin direnç kazandığı anti-kanser ilaca bağlı olarak değişkenlik gösterdiğini ortaya koymuştur. PDCD10 gen ifadesinin dosetaksel ve doksorubisine dirençli MCF7 hücrelerinde önemli ölçüde azaldığı, ancak doksorubisine dirençli HeLa hücrelerinde 2 kat arttığı belirlenmiştir. Öte yandan, PDCD10 ifadesinin doksorubisine dirençli K562 hücrelerinde herhangi bir değişim göstermediği, ancak imatinibe dirençli K562 hücrelerinde 2 kat azaldığı görülmüştür. Parental MCF7 hücrelerinde PDCD10 ifadesi siRNA kullanılarak susturulmuş ve gen ifadesindeki azalmanın MCF7 hücrelerini dosetaksel ve doksorubisine daha dirençli hale getirdiği gözlemlenmiştir. Öte yandan, azaltılan PDCD10 ifadesi doksorubisine dirençli HeLa hücrelerinde ilaca karşı kemosensitizasyon sağlamıştır. Benzer şekilde, PDCD10 ifadesinin artırıldığı HeLa hücrelerinde ilaç dirençliliğinde artış görülmüş ancak artan PDCD10 ifadesi doksorubisine dirençli MCF7 hücrelerinde dirençliliğin geri çevrilmesine neden olmuştur. PDCD10 ifadesi susturulan MCF7 hücrelerinde kazpaz 7 aktivitesinde düşüş görülmüş ve bu hücrelerin etoposit tarafından indüklenen apoptoza karşı direnç kazandığı belirlenmiştir. Buna bağlı olarak, apoptozla ilgisi bununan BCL-2, BAX, SURVIVIN ve PUMA genlerinin ifadelerinde değişimler gözlemlenmiştir. Bu tez çalışmasından elde edilen bulgular, PDCD10 proteininin ilaç dirençliliğinde iki yönlü etkisi olduğunu, farklı hücrelerde hem apoptozu tetikleyebildiğini hem de inhibe edebildiğini göstermektedir. Kanserde ilaç dirençliliğini geri çevirmek için yapılan çalışmalarda PDCD10 proteininin yeni bir hedef olabileceği öngörülmektedir.
Özet (Çeviri)
Drug resistance, a major obstacle in chemotherapy, is the sum of several cellular alterations including resistance to induction of apoptosis. Apoptosis is a well-regulated cell death mechanism which is controlled by several signaling pathways and a vast number of proteins. Alterations in the proteins involved in the apoptotic regulation have been associated with drug resistance in cancer. Programmed Cell Death 10 (PDCD10) protein is a novel apoptotic regulator that is recently linked to the modulation of cellular proliferation and apoptosis. However, the role of PDCD10 in drug resistance has not been established. In this study, it was aimed to reveal the role of PDCD10 in drug resistance in different cancer cell lines. Gene expression analyses showed that PDCD10 expression was cell- and anti-cancer agent-specific. PDCD10 expression was significantly downregulated in doxorubicin- and docetaxel-resistant MCF7 cells while 2-fold upregulated in doxorubicin-resistant HeLa cells. On the other hand, PDCD10 expression did not show any significant change in doxorubicin-resistant K562 cells, however, more than 2-fold downregulation was observed in imatinib-resistant K562 subline. siRNA-mediated downregulation of PDCD10 expression in parental MCF7 cells resulted in an increase in docetaxel and doxorubicin resistance in these cells. whereas it caused resensitization in doxorubicin-resistant HeLa cells. Similarly, PDCD10 overexpression in parental HeLa cells elevated the resistance to doxorubicin while it promoted chemosensitivity in doxorubicin-resistant MCF7 cells. The downregulation in PDCD10 expression resulted in lower caspase 3/7 activity in MCF7 cells as the cells acquired resistance to etoposide-induced apoptosis. Consequently, the levels of apoptosis-related genes, BCL-2, BAX, SURVIVIN and PUMA, were altered. The results suggest that PDCD10 has a possible dual role in cancer drug resistance, both promoting and preventing the induction of apoptosis under different cellular conditions. PDCD10 could be a novel target for reversal of drug resistance in cancer.
Benzer Tezler
- Ratlarda intrakameral karbakolun korneada oksidatif stres ve apoptozise etkisinin araştırılması
Investigation of the effects of intracamaral carbachol on oxidative stress and apoptosis in rats cornea
ÖMER FARUK YILMAZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Göz HastalıklarıHarran ÜniversitesiGöz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ALİ AKAL
- Meme kanserli hastalarda CASP8 ve CASP9 gen polimorfizmlerinin araştırılması
Investigation of CASP8 and CASP9 gene polymorphisms in breast cancer patients
ASUMAN ÇELEBİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
GenetikDüzce ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. RECEP ERÖZ
- Ağır kafa travmalı olguların beyin-omurilik sıvısında apoptotik sürecinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
HALDUN ERMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2005
Nöroşirürjiİstanbul ÜniversitesiNöroşirürji Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. MUSTAFA UZAN
- Investigation of the mitochondrial metabolism of Helicobacter-activated B cells
Helikobakter ile aktive edilmiş B hücrelerinin mitokondriyal metabolizmasının araştırılması
ZEYNEP NUR ŞENTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. AYÇA SAYI YAZGAN
- Investigation of helicobacter pylori virulence genes and t-cell responses in pediatric gastritis patients
Pediatrik gastrit hastalarında helikobakter pylori virülans genleri ve t-hücre cevaplarının araştırılması
NİRAN ÖZDEMİR
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYÇA SAYI YAZGAN
DR. ÖĞR. ÜYESİ SİNEM ÖKTEM OKULLU