Disease gene discovery by linkage mapping and exome analysis
Bağlantı haritalaması ve eksom analizi ile hastalık geni keşfi
- Tez No: 507032
- Danışmanlar: PROF. DR. NESRİN ÖZÖREN, PROF. DR. ASLIHAN TOLUN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 150
Özet
Hastalık geni keşfi, genetik araştırmaları içinde önemli bir yere sahiptir. Bazı toplumlarda akraba evliliklerinin çok yaygın olması nedeniyle, nadir hastalıklar sık ortaya çıkar. Genlerimizin işlevlerini ve kalıtsal hastalıkların moleküler nedenlerini bulmak için yeni hastalık genleri keşfedilmesi gerekmektedir. Daha sonra mutasyonun protein üzerindeki etkisi çeşitli analizlerle irdelenebilir. Ayrıca, hastalık geninin keşfi kesin tanıyı olanaklı kılar ve tedavi geliştirilmesini bekleyen hastalar için bir umut ışığı olabilir. Hastalık geni keşfindeki adımlar şöyledir: bağlantı analizi ile hastalık geninin bölgesinin belirlenmesi, eksom dizileme analizi ile aday bölgede hastalığa neden olan mutasyonun bulunması ve mutasyonun hastalık patogenezi ile ilişkilendirilerek moleküler düzeyde sebebin bulunması. Mutasyonun olası ya da bilinen etkisi yayınlanmış çalışmalar ile veritabanlarındaki bilgiler ışığında bilişimsel algoritmalar kullanılarak araştırılır. Bu tez çalışmasında, akraba evliliği yapmış sekiz ailedeki altı ayrı hastalık için gen arandı. Bulunan iki gen yenidir ve belirlenen mutasyonlar şunlardır: Sendromik Mental Retardasyon için PDIA3 p.Cys57Tyr mutasyonu ve Bardet-Biedl Sendromu için CEP19 p.Tyr65*. BBS ailesinde ayrıca muhtemel düzenleyici olarak GLI1 p.Gly274Arg, CCDC28B p.Phe110Phe, MKKS/BBS6 p.Ile339Val, C8ORF37 p.Ala178Val ve TMEM67 p.Asp799Asp bulundu. Bu sendromda bu güne kadar bildirilen en fazla mutasyon yükünü bu ailenin taşıdığı gösterildi. Sendromik Olmayan Mental Retardasyon için bulunan PTRHD1 p.Cys52Tyr mutasyonu genin mental retardasyondan sorumlu olduğunu kesinleştirdi. Mental Retardasyon ve Hipotriodizm için TPO p.Asp240Gly mutasyonu bulundu. Spinoserebellar Ataksi için kırpılmayı etkileyen SPTBN2 c.6375-1G>C mutasyonu bu gendeki mutasyonların neden bazılarının baskın, diğerlerinin çekinik olduğuna ışık tuttu. Gerçekleştirilen anlatım analizi genin beyinde yaygın anlatımı olduğunu gösterdi. Plöroparenkim Fibroelastozisi ailelerinden birinde en güçlü aday olarak TNKS2 p.Ile382Ile varyantı belirlendi. Diğer iki ailede aday bir varyant saptanmaması, bu hastalıkta genetik heterojenlik olduğuna işaret etti.
Özet (Çeviri)
Disease gene identification is an important area in genetics. Consanguineous marriages are very common in some populations and lead to emergence of rare diseases. To uncover the functions of our genes and the molecular bases of diseases, novel disease genes need to be identified. Later the effect of the mutation on the protein could be investigated by various analyses. Also, discovery of a new disease gene can be a glimmer of hope for the patients who are hoping for definite diagnosis and development of therapies. The steps of the disease gene identification is mapping the locus by linkage analysis or homozygosity mapping, identifying the causative mutation by exome sequence analysis and relating the mutation to the disease pathology, thus uncovering the molecular pathogenesis. Possible or known effect of the mutation can be investigated via computational algorithms and in the light of the information in published studies and databases. In this thesis study, causative genes were searched in eight consanguineous families afflicted with six different recessive diseases. The two identified genes and the identified mutations are PDIA3 (p.Cys57Tyr) in Syndromic Intellectual Disability family and CEP19 (p.Tyr65*) in Bardet-Biedl Syndrome family. Besides, in BBS family possible modifiers GLI1 p.Gly274Arg, CCDC28B p.Phe110Phe, MKKS/BBS6 p.Ile339Val, C8ORF37 p.Ala178Val and TMEM67 p.Asp799Asp were identified/detected. In Isolated Intellectual Disability family, missense PTRHD1 p.Cys52Tyr mutation confirmed that the gene is responsible for ID. Gene expression assay revealed wide expression in brain. In Intellectual Disability and Hypothyroidism family missense TPO p.Asp240Gly was identified. Intronic splicing c.6375-1G>C in SPTBN2 in Spinocerebellar Ataxia family unraveled the basis of dominant vs recessive effects of the variants in this gene. Synonymous p.Ile382Ile in TNKS2 in one of the Pleuroparenchymal Fibroelastosis families was identified as the strongest candidate. No candidate variant could be identified in the other two families, indicating genetic heterogeneity for this disease.
Benzer Tezler
- Yarık el/ayak yapısal bozukluğunun genomik teknikler ve biyoenformatik yaklaşımlar ile incelenmesi
Study of split hand/foot malformation with genomic techniques and bioinformatic approaches
SADIK BARIŞ SALMAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Genetikİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SİBEL AYLİN UĞUR İŞERİ
- Stox1 geni promotör bölge mutasyonlarının preeklampsi hastalığı üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of Stox1 gene promoter region mutations effects on preeclampsia disease
ŞEYDA AKIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Tıbbi BiyolojiSivas Cumhuriyet ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERGÜN PINARBAŞI
- Obezite ve tip 2 diyabette önemli rol oynayan adaypolimorfizmlerin ve ait oldukları genlerin tespit edilerek sebep olangenlerin ın silico analizi
Başlık çevirisi yok
ÖZGE ÖNLÜTÜRK AYDOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Biyolojiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TURGAY ÇAKMAK
- Genetic and epigenetic targets in liver cancer
Karaciğer kanserinde genetik ve epigenetik hedefler
HALUK YÜZÜGÜLLÜ
Doktora
İngilizce
2010
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK
- Examination of the correlation between Helicobacter pylori and T cell response with the determination of PD-1 expression level in gastric pathologies
Mide patolojilerinde PD-1 ekspresyon seviyesinin tayini ile Helikobakter pylori ve T hücre cevabı arasındaki korelasyonun incelenmesi
TEVRİZ DİLAN DEMİR
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN