Identification of new loci, genes, and mutations responsible for hereditary spastic paraplegia
Herediter spastik parapareziden sorumlu yeni lokus, gen ve mutasyonların tanımlanması
- Tez No: 507031
- Danışmanlar: PROF. DR. ESRA BATTALOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Genetik, Medical Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Moleküler genetik, Motor nöron hastalığı, Motor nöronlar, Otozomal çekinik, Molecular genetic, Motor neuron disease, Motor neurons, Autosomal recessive
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Herediter Spastik Paraparezi (HSP) alt bacaklarda spastisite ve ilerleyen zaaf ile karakterize kalıtsal nörodejeneratif bir hastalıklar grubudur. HSP'den sorumlu 63 genin 47'si otozomal çekinik HSP (AR-HSP) ile ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada, 27 AR-HSP ailesinden bir hasta bireyde tüm ekzom dizileme (WES) uygulanarak hastalığa neden olan genlerin belirlenmesi amaçlanmıştır. WES verisinde kuvvetli adayların belirlenemediği ailelerde WES ve/veya tüm genom SNP genotipleme verileri kullanılarak homozigotluk haritalaması çalışması yapılmıştır. Aday varyantlar, ailelerde segregasyon analizleri ile incelenerek on beş ailede hastalığa neden olan gen belirlenmiştir. Dört ailede SPG11 geninde, birer ailede de CYP7B1 (SPG5A), SPG7, SPG15, ve ALS2 genlerinde mutasyon belirlenmiştir. Sırasıyla Charlevoix-Saguenay Spastik Ataksi ve CTX hastalıklarına neden olan SACS ve CYP27A1 genlerinde birer ailede mutasyon görülmüş ve bu iki aile için ayırt edici tanıya ulaşılmıştır. Birer ailede görülen KIF1C (SPG58) ve PLA2G6 genleri yeni HSP genleri olarak belirlenmiş ve rapor edilmişlerdir (Caballero-Oteyza et al., 2014; Ozes et al., 2017). Bunların yanı sıra birer ailede hastalığa neden olduğu görülen SAMHD1, ATAD1, ve SEMA3C genleri kuvvetli birer yeni HSP geni olarak ilk kez bu çalışmada tanımlanmışlardır. Yeni HSP geni adaylarının hastalığa etkisini göstermek üzere aile bireylerinden elde edilerek ölümsüzleştirilen B-lenfosit hücre hatları analiz edilmiştir ve bu hücre hatlarında ATAD1, SAMHD1 ve CYP27A1 genlerinde protein seviyesinde azalma görülmüştür. Bu çalışma ile biri SPG27'ye lokalize beş yeni HSP geni tanımlayarak HSP'nin genetik heterojenliğine katkıda bulunulmuştur. Ayrıca, TCC-AR-HSP vakalarında SPG11 ve saf AR-HSP vakalarında CYP7B1 genlerinin öncelikli olarak incelenmesi gerekliliği ve ayırt edici tanının önemi bir kez daha gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
Hereditary Spastic Paraplegia (HSP), characterized by lower limb spasticity and progressive weakness, is a group of inherited neurodegenerative disorders. 47 of the 63 genes responsible for HSP, have been associated with autosomal recessive (AR) HSP. In this study, whole exome sequencing analysis was performed for one patient from each 27 ARHSP families to identify causative genes. When WES data was not informative, homozygosity mapping was performed by using WES and/or whole genome SNP genotyping data. After segregation analyses of candidate variants, the causative variants were identified in fifteen families. SPG11 gene was causative in four families. Single families had mutations in CYP7B1 (SPG5A), SPG7, SPG15, and ALS2 genes. SACS and CYP27A1 genes that are associated with Charlevoix-Saguenay Spastic Ataxia and CTX, respectively were determined as the causative genes in two families providing differential diagnosis to these families. KIF1C (SPG58) (Caballero-Oteyza et al., 2014) and PLA2G6 genes (Ozes et al., 2017) identified in two families were reported as novel HSP genes. SAMHD1, ATAD1, and SEMA3C were identified as strong HSP gene candidates. Immortalized B-lymphocytes derived from family members were analyzed to unravel the involvement of candidate HSP genes on disease pathogenesis. ATAD1, SAMHD1 and CYP27A1 protein levels were shown to be reduced in immortalized cell lines of patients. This study contributed to understanding of the genetic heterogeneity of HSP by identifying five novel HSP genes, one of which locates to SPG27. We also underlined the importance of genetic analysis for differential diagnosis, and the necessity of primary genetic screening of SPG11 in AR-HSP-TCC and CYP7B1 in pure AR-HSP cases highlighting the effect of correct genotype-phenotype correlation.
Benzer Tezler
- Otozomal dominant ve resesif demiyelinizan charcot-marie-tooth (CMT) hastalığının klinik, genetik ve histopatolojik incelenmesi
Clinicopathological and genetic evaluation of autosomal dominant and recessive demiyelinating charcot-marie-tooth disease
MÜREVVET POYRAZ
- Türkiye'deki konut sorununun çözümünde endüstrileşmiş yapım yöntemlerinin yeri ve hücre sistemi ile yapılan tasarımda değişebilirliğe yönelik bir çalışma
A Study on the importance of the industrialized building methods in handling the housing problem in Turkey and the changeability in the box-unit design
NEJDET TANATMIŞ
- Glaphyrinae altfamillyasına bağlı bazı türlerin teşhisinde dış morfolojik karakterlerin kullanılması üzerinde çalışmalar
The Research on the subfamilly of glaphyrinae and the usage of the external morphdosical characteristics for Identifying some of its species
B.VERDA AKA
- Ankara botanik parkındaki bazı bitkilerin polenlerinin morfolojik çalışması
Morphological study of the pollen grains of some plants in Ankara botanic Park
MELAHAT KURTULUŞ
