Geri Dön

In silico identification of potential inhibitors targeting n terminal of human replication protein a for cancer therapy

Kanser tedavisi için insan replikasyon protein a n-terminal bölgesini hedefleyen potansiyel inhibitörlerin in silico tanımlanması

PDF İndir

  1. Tez No: 515977
  2. Yazar: SÜLEYMAN SELİM ÇINAROĞLU
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. EMEL TİMUÇİN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
  6. Anahtar Kelimeler: Replikasyon Protein A, Sanal Tarama, Moleküler Docking, Moleküler Dinamik, MM-PBSA, Replication Protein A, Virtual Screening, Molecular Docking, Molecular Dynamics, MM-PBSA
  7. Yıl: 2018
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 80

Özet

Çoğalma stresi sırasında, Replikasyon Proteini A (RPA), tek-iplikli DNA'ya (ssDNA) bağlanarak DNA hasar cevabı (DDR) aktivasyonunu başlatırken, aynı zamanda diğer protein partnerlerinin de DDR'ye dahil olmasına aracılık eder. Bu önemli rolü göz önünde bulundurulduğunda, RPA, kanser ilaçlarının keşfi ve geliştirilmesi için alternatif bir hedef olarak karşımıza çıkmaktadır. Şimdiye kadar, yüksek verimli taramadan fragment tabanlı yaklaşımlara kadar farklı yöntemler kullanarak, RPA inhibitörlerini tanımlamaya yönelik birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar RPA inhibitörlerinin tanımlanmasına yol açmış olsa da daha etkin inhibitörlerin belirlenmesi için büyük veri tabanlarının taranması beklenmektedir. Bu amaçla bu çalışmada 750 milyondan fazla küçük molekülden oluşan ZINC15 veri tabanının sanal olarak taranması yapılmıştır. Özellikle RPA tarafından oluşturulan protein-protein etkileşimlerinin (PPI) inhibisyonu için RPA70N bölgesi hedef olarak kullanılmıştır. Taramadan önce, deneysel olarak tespit edilen referans ligand setlerini kullanılarak çoklu docking programlarının doğruluğu değerlendirilmiş ve en iyi performans gösteren program LeDock (r = 0.745 ± 0.08) geniş tarama için kullanılmıştır. RPA70N bağlanma bölgesinde bulunan pozitif yüklü amino asitlere bağlanmada kritik olduğu düşünülen negatif yüklü bir grubun varlığı, bağlanmada kritik olduğu düşünülmüştür. Seçilen 20 ligand, moleküler dinamik simülasyonlarında MM-PBSA'nın tekniği ile serbest bağlanma enerjisinin tahmin edilebilmesi için analiz edildi. MM-PBSA yönteminin performansı da referans inhibitörler kullanılarak test edildi ve sonuçlar bağlanma serbest enerji tahminleri ve deneysel değerler arasında iyi bir korelasyon (r = 0.92) görüldü. Doğruluğu onaylanmış methotlar ile RPA70N'yi hedefleyen, bilinen inhibitörlerden daha yüksek bir bağlanma afinitesi ve daha iyi ilaç özellikleri bulunan bir tane potansiyel inhibitörün tanımlanmasını sağlanıştır. Genel olarak, bu potensiyel inhibitörün, RPA70N'yi daha etkin bir şekilde hedefleyen bir inhibitör olarak görüyoruz ve diğer RPA inhibitörleriyle ilişkili olan yan etkileri daha az gösterme potansiyeli barındırmaktadır.

Özet (Çeviri)

During replication stress, Replication Protein A (RPA) initiates the DDR activation by binding to single-stranded DNA (ssDNA), while it also mediates the DDR through recruiting protein partners. Given these pivotal roles, RPA has become an attractive target for cancer drug discovery. Hitherto, many efforts have been devoted to identify inhibitors of RPA, employing different methods ranging from high throughput screening to fragment-based approaches. Although these studies led to the identification of RPA inhibitors, large molecule databases are awaiting to be screened, marking a possibility to identify more potent inhibitor(s). To this end, here we report the virtual screening of the ZINC15 database which is composed of more than 700 million small molecules. Particularly the RPA70N domain is used as the target, enabling inhibition of the protein-protein interactions (PPIs) formed by RPA. Prior to the screening, we assessed the performance of multiple docking tools by using benchmark ligand sets which were experimentally characterized. The best-performed tool, LeDock (r=0.745±0.08) was used for the large screen, and the ligands were filtered according to their docking scores and also the presence of a negatively charged group which was considered to be critical in binding to the positively charged amino acids located in the RPA70N cleft. 20 selected ligands were analyzed in molecular dynamics simulations followed by MM-PBSA prediction of binding free energy. The performance of the MM-PBSA method was also tested by using the benchmark set and the results showed a well-agreement (r=0.92) between the binding free energy predictions and experimental values. These validated tools led us to identify one promising ligand targeting RPA70N with a higher binding affinity and better drug-likeness features than any of the known inhibitors. Overall we surmise this ligand as being a inhibitor to target RPA70N more efficiently, reflecting its potential in reducing the side-effects associated with other RPA inhibitors.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    636315

    Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi

    Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods

    GÜLŞAH AYDIN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MİNE YURTSEVER

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  2. Tez No

    810994

    In silico characterization of the klebsiella pneumoniae tetrahydrodipicolinate N-succinyl transferase enzyme and identification of potential inhibitors

    Klebsiella pneumoniae tetrahidrodipikolinat N-süksiniltransferaz enziminin in siliko karakterizasyonu ve potansiyel inhibitörlerin tespiti

    SEDA NEMATIPOUR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    KimyaMarmara Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SAFİYE ERDEM

    DOÇ. DR. ÖZAL MUTLU

  3. Tez No

    752917

    Targeting bag-1S/C-raf interaction for therapeutic intervention in cancer

    Bag-1S/C-raf etkileşiminin kanserde terapötik bir yaklaşım olarak kullanılmak üzere hedeflenmesi

    ÖZGE TATLI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

  4. Tez No

    858083

    Yaşa bağlı makula dejenerasyonunda sirküle mikroRNA'larınpotansiyel biyobelirteç olarak tanımlanması ve adaybiyobelirteç olarak Hsa-mir-626'nın yolak araştırması

    Identification of circulating microRNAs as biomarkers in amdand investigation pathway analysis of Hsa-mir-626 as a potentialbiomarker

    ÇİLEM UZUNBACAK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyolojiYıldız Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NEHİR ÖZDEMİR ÖZGENTÜRK

  5. Tez No

    338875

    Identification of allosteric AKT inhibitors by computational methods

    Allosterik AKT inhibitörlerinin hesapsal yöntemler ile belirlenmesi

    OYA GÜRSOY YILMAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2013

    Kimya MühendisliğiBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KUTLU ÜLGEN

    YRD. DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ

Geri Dön