Lentivirus aracılı glp-1 gen naklinin pankreasın beta hücreleri üzerindeki potansiyel proliferatif ve farklılaştırıcı etkisi
Potential proliferative and differantiative effects of lentivirus mediated glp-1 gene therapy on pancreatic beta cells
- Tez No: 521080
- Danışmanlar: PROF. DR. SALİH ŞANLIOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Biotechnology, Molecular Medicine, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: gen tedavi, glukagon benzer peptid-1, tip 2 diyabet, beta hücreleri, gene therapy, glucagon like peptide-1, type 2 diabetes, beta cells
- Yıl: 2018
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 139
Özet
Amaç: Glukagon-benzeri-peptid-1(GLP-1), glukoz indüklü insülin sekresyonunu arttırıcı özellikleri ve beta hücre kitlesini arttırabilme potansiyeliyle Tip 2 Diyabet (T2DM) tedavisinde potansiyel bir terapötik ajan olarak değerlendirilmektedir. GLP-1 etkisiyle gastrik boşaltımın yavaşlaması ve gıda alımının azalması uzun vadede kilo kaybına sebep olur. Pankreatik alfa hücrelerinden glukagon salınımının baskılanması GLP-1'in diyabet tedavisine ilişkin yararlı etkilerinden bir diğeridir. T2DM hastalarında ise glukoza verilen inkretin yanıtı azalmış olup, hastalık düşük GLP-1 sekresyonuyla birlikte seyreder. Yöntem: Stabil GLP-1 sentez ve sekresyonu sağlamak amacıyla GLP-1 kodlayan 3. jenerasyon HIV tabanlı lenviral vektörler (LentiGLP-1) üretildi. Bu vektörlerin terapötik etkinliği, yüksek yağlı diyet/düşük doz STZ uygulamalı deneysel T2DM sıçan modelinde test edildi. Beta hücre gelişim mekanizmasını açığa çıkarmak amacıyla sıçanların pankreatik doku kesitlerinde immünohistokimyasal analizler gerçekleştirildi. Bulgular: Elde edilen bulgular, diyabetik SD sıçanlara intraperitoneal (ip) LentiGLP-1 vektör uygulamasının, insülin direncini kırdığını, glukoz toleransını geliştirdiğini ve kan şeker seviyesini düşürdüğünü gösterdi. LentiGLP-1 enjekte diyabetik deneklerde kolesterol düzeyi değişmeksizin serum trigliserid seviyesinde bir azalma gözlemlendi. Artan pankreatik beta hücre kitlesi, azalan kan şeker seviyeleriyle korelasyon gösterdi. Pankreatik kesitlerde gözlenen insülin pozitif hücre kümeleriyle birlikte, pankreatik dokunun asiner bölgelerinde Ki67 pozitif hücreler gözlendi. Sonuç: Bu çalışmayla, LentiGLP-1 vektörünün T2DM hastalarında yeni bir gen tedavi metodu olarak değerlendirilebileceği ve GLP-1 gen naklinin pankreatik hücrelerde proliferasyonu indükleyerek beta hücre geri kazanımına etki ettiği belirlendi.
Özet (Çeviri)
Objective: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), which has been evaluated as a therapeutic agent for Type 2 Diabetes, stimulates glucose-induced insülin secretion (GSIS), and suspected to increase beta-cell mass through proliferation, neogenesis, and trans-differentiation. Additionally, reduced gastric emptying and food intake result in weight loss in the long run. Inhibition of glucagon release from the pancreatic alpha cells is another beneficial effect of GLP-1 relevant to diabetes therapy. Unfortunately, the incretin response to glucose is reduced in type 2 diabetes which is accompanied by a moderate degree of GLP-1 hypo-secretion. Method: In order to produce stable GLP-1 synthesis and secretion, a GLP-1 encoding lentiviral vector (LentiGLP-1) was generated and its therapeutic efficacy was tested in experimental animal models of Type 2 Diabetes. Immunohistochemical analyses were performed on pancreatic sections dissected from LentiGLP-1 administrated rats to reveal the mechanism of beta cell expansion. Results: Intraperitoneal injection of LentiGLP-1 into obese diabetic rats broke-down insülin resistance, improved glucose tolerance, and reduced plasma glucose levels without altering plasma lipid profile. Reduced plasma glucose level was correlated with increased pancreatic beta cell mass. In addition to appearance of small insülin positive cell clusters on pancreatic sections, Ki67 (+) cells were also observed in the acinar regions of pancreatic tissue. Conclusion: Based on these findings, it is safe to claim that LentiGLP-1 vector should be assessed as a novel gene therapy modality for the treatment of patients with T2DM. Our findings also suggest that GLP-1 gene delivery promotes cellular proliferation and differentiation of pancreatic cells.
Benzer Tezler
- Lentiviral MYDGF üretimi, çoğaltılması ve iletimi
Lentiviral MYDGF production, reproduction and transmission
MUSTAFA CAN KİREN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Fizyolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiTıbbi Fizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERTUĞRUL KILIÇ
PROF. DR. ÜLKAN KILIÇ
- Tip 1 diyabetik deneklerde lentivirus aracılı vazoaktif intestinal peptit gen naklinin terapötik etkinliğinin belirlenmesi
Therapeutic efficacy of lentivirus mediated vasoactive intestinal peptide gene delivery in type 1 diabetes
FULYA ERENDOR
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SALİH ŞANLIOĞLU
- İnsülin gen naklinin diyabetik hayvan modellerinde terapötik etkisinin belirlenmesi
Therapeutic efficacy of insulin gene delivery in animal models of diabetes
YUNUS EMRE EKŞİ
Doktora
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SALİH ŞANLIOĞLU
- REV-ERBa ve REV-ERBβ'nın akut beyin hasarı sonrası rolünün incelenmesi
Investigation of the role of REV-ERBA and REV-ERBβ after acute brain injury
SERDAR ALTUNAY
Doktora
Türkçe
2022
Fizyolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERTUĞRUL KILIÇ
- Gen düzenleme yöntemi ile kontrol edilebilir mezenkimal kök hücrelerin üretimi
Generation of controllable mesenchymal stem cell by gene editing method
FATMA ZEHRA ARMAĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Moleküler Tıpİstinye ÜniversitesiKök Hücre ve Doku Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ AYCA ZEYNEP İLTER