Molecular dynamics simulations and computational analysis of K-Ras4B and c-Raf interaction
K-Ras4B ve c-Raf etkileşimlerinin moleküler dinamik simülasyonları ve hesaplamalı analizi
- Tez No: 529051
- Danışmanlar: PROF. DR. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA, PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biyokimya, Biyofizik, Biology, Biochemistry, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Ras proteinleri üst yolaklarında bulunan efektör proteinleri tarafından aktive edilirler. Aktivasyonları üzerine Ras proteinleri hücre zarında toplanır ve alt yolaklarında bulunan efektör proteinleri aktive ederler. Aktifleştirilmiş alt yolaklarda bulunan Ras efektörleri, daha sonra diğer proteinleri indükler ve bu sinyal kaskadları, hücre içindeki çeşitli tepkilere yol açar. Ras proteinleri, guanin değişim faktörü proteini ile aktive edilmesine rağmen, Ras üzerindeki spesifik mutasyonlar, Ras'in aktif edilmiş formu ile sonuçlanır. Bu mutasyonlar birçok kanser türünde ve çeşitli gelişimsel hastalıklarda bulunur. Bu nedenle, Ras mutasyonlarını hedeflemek Ras ile ilgili hastalıkların tedavisinde ana odak noktası olmuştur. Yine de Ras proteinleri hala“ilaçlandırılamayan”proteinler olarak sınıflandırılmaktadır. Mutasyonların Ras proteinleri üzerindeki ve efektörleri ile etkileşim dinamikleri üzerindeki etkileri açık değildir. Bu tezde K-Ras4B ve c-Raf etkileşimi, iki alt sistemde moleküler dinamik simülasyonları ile incelenmiştir. Öncelikle hesaplamalı olarak, K-Ras4B ve c-Raf etkileşimini PRISM kullanarak tahmin edildi. Ras ve Raf etkileşimindeki kalıntılar HotRegion kullanılarak tanımlandı. Sonuçlar, K-Ras4B ve c-Raf etkileşiminde yer alan spesifik amino asitler hakkında bir fikir verdi. Tahminleri doğrulamak için, kontrol (G12D) sistemine iki adet yükleri tersine dönüştürülmüş B3 mutasyonu olarak adlandırdığımız (R41E / K42D) mutasyonlar eklendi. Kontrol ve B3 mutasyonuna uğramış alt sistemleri üzerinde MD simülasyonları yapıldı. K-Ras4B1-166 içeren sistemde, B3 mutasyonu bağlanma enerji seviyelerini kısmen etkilemiştir. Bu sonuçlara göre, B3 mutasyonu bağlanma enerji değerini düşürmüştür. Fakat, enerji seviyelerindeki fark yeterince büyük değildir. Beklenmeyen enerji seviyeleri, sisteme bir membran ve bir sistein açısından zengin alan (CRD) ekleyerek daha fazla çalışılabilir.
Özet (Çeviri)
Ras proteins are activated through their upstream regulators. Upon activation, Ras proteins recruit their downstream effectors to the plasma membrane and activate them. Activated downstream effectors, then activate other proteins and this signaling cascades lead several responses within the cell. Although Ras proteins are activated through guanine exchange factor protein, specific mutations result with constitutively activate Ras. Those mutations are found in many cancer types and several developmental diseases. Therefore, targeting the mutations on Ras has been the main focus in the treatment of Ras-related diseases. However, Ras proteins are still classified as“undruggable protein”. Effects of the mutations on Ras proteins and the interaction dynamics between their effectors are unclear. In this thesis, K-Ras4B and c-Raf interaction studied within two subsystems through molecular dynamics simulations. Computationally, K-Ras4B and c-Raf interaction were predicted by using PRISM (PRotein Interactions by Structural Matching). Residues on Ras and Raf interaction complex were identified using HotRegion. The results gave an idea about the specific amino acids involved in K-Ras4B and c-Raf interaction. To confirm the predictions, R41E/K42D double charge reversal mutations, called B3 mutation, were introduced to the control (G12D). MD simulations were performed on control and B3 mutated subsystems. In the system, which contains K-Ras4B1-166, the mutation slightly changed the binding free energy levels. According to the result, B3 mutation decreased the binding free energy levels. However, the difference in the energy levels was not significant enough. The unexpected energy levels can be studied further by introducing a membrane and a cysteine rich domain (CRD) to the system.
Benzer Tezler
- Molecular dynamics simulations of carbon-aluminum nanocomposites
Karbon-alüminyum nanokompozitlerinin moleküler dinamik simülasyonu
AHMET SEMİH ERTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MESUT KIRCA
- DE NOVO FRATAXİN PROTEİNİ TASARIMI: KATLANMA MOTİFLERİ, METAL İYON BAĞLANMA BÖLGELERİ, MOLEKÜLER DOCKİNG VE MOLEKÜLER DİNAMİK SİMÜLASYONLAR İLE OPTİMAL STABİLİTE İÇİN YAPAY ZEKÂ DESTEKLİ YAKLAŞIMLAR
DE NOVO FRATAXIN PROTEIN DESIGN: AI-ASSISTED APPROACHES FOR OPTIMAL STABILITY THROUGH FOLDING MOTIFS, METAL ION BINDING SITES, MOLECULAR DOCKING AND MOLECULAR DYNAMICS SIMULATIONS
KEVSER KÜBRA KIRBOĞA
Doktora
Türkçe
2026
BiyomühendislikSüleyman Demirel ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ECİR UĞUR KÜÇÜKSİLLE
- Exploring functional dynamıcs of bacterial and human ribosome structures via coarse grained techniques
Bakteri ve insana ait ribozomal kompleks dinamiğinin kaba ölçekli teknikler ile araştırılması
PELİN GÜZEL
Doktora
İngilizce
2020
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
- Thermodynamic analyses of membrane proteins and Dynein-ATP interaction
Membran proteinlerinin ve Dinein-ATP etkileşiminin termodinamik analizleri
ELHAN TAKA
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ MERT GÜR
- Cryobacterium aureum FabH enziminin hesaplamalı yapısal biyoloji yaklaşımıyla incelenmesi
Analysis of Cryobacterium aureum FabH enzyme with computational structural biology approach
SURA SANEM KÖSE