Paranchymal neuroinflammation in familial hemiplegic migrane TYPE 1 transgenic mouse model after cortical spreading depression
Familyal hemiplejik migren tip 1 transgenik fare modelinde kortikal yayılan depresyona bağlı parankimal nöroinflamasyon
- Tez No: 534211
- Danışmanlar: DOÇ. DR. HÜLYA KARATAŞ KURŞUN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Nöroloji, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 130
Özet
Kortikal yayılan depresyon (KYD) migren aurasının nedeni olarak kabul edilmektedir. KYD stres altındaki nöronlar ile trigeminal aferentler arasında bir sinyalizasyon yolağını başlatır, bu yolak nöronal Panneksin-1 (Panx1) mega kanallarının geçici olarak açılması ile 'high mobility group box 1' (HMGB1)'in nörondan salıverilmesi ve astrositlerde nükleer faktör kappa B (NF-κB)'nin nükleusa yer değiştirmesinden oluşur. Ailevi hemiplejik migren tip 1 (AHM1) CACNA1A genindeki bir mutasyonun neden olduğu migrenin nadir görülen bir monogenik alt tipidir. İnsan AHM1 mutasyonu taşıyan dişi transgenik knock-in fareler (R192Q veya S218L) KYD oluşumuna yatkınlık ve migrenin diğer özelliklerini sergiler. Bu çalışmada, AHM1 mutasyonu olan ve yabanıl farelerde bazal ve KYD'nin tetiklediği parankimal nöroinflamasyon incelenmiştir, ayrıca KYD'nin tetiklediği inflamasyonun hastalığın patofizyolojisi ile ilişkili olabilecek bölgesel farklılığı olup olmadığı çalışılmıştır. Sonuçlara göre R192Q mutasyonu olan farelerde bazalde bir parankimal nöroinflamatuvar durum olduğu nöronal HMGB1 salınımı ve astrositik NF-κB translokasyonu ile gösterilmiştir. KYD hem R192Q mutasyonu olan hem de yabanıl fare gruplarında frontal/pariyetal korteks ve striatum/talamusta farklı bölgelerde inflamatuvar sinyal yolağını tetiklemektedir. Ayrıca mutasyonu olan farelerde bu inflamatuvar paternin bilateral sergilendiği saptanmıştır. AHM1 mutasyonu olan farelerde subkortikal alanlarda HMGB1 salınımı yabanıl gruba göre artmıştır ve bu artış talamusta striatuma göre daha belirgindir. Western blotlama ile immünhistokimyasal tekniklerle saptanan bulgular desteklenmiştir. S218L mutasyonu taşıyan farelerde beyin omurilik sıvısında HMGB1 protein miktarında artış olduğu ve beyin parankiminden yapılan nükleer NF-κB translokasyonu deneylerinde KYD tetiklenen yabanıl grup ve mutant grupta NF-κB translokasyonunun yabanıl kontrole göre anlamlı olarak arttığı gösterilmiştir. Elektrofizyolojik analizlerde literatürle benzer şekilde mutant fare gruplarında KYD hızının yabanıl gruba göre artmış olduğu, yarı maksimum amplitüd süresi ve KYD frekansının iki grup arasında anlamlı olarak değişmediği görülmüştür. İlk ve diğer KYD'lerin depolarizasyon fazının türevi alındığında R192Q mutasyonu taşıyan farelerde yabanıl gruba göre anlamlı artış olduğu saptanmıştır, bu bulgu mutant gruptaki hipereksitabiliteyi desteklemektedir. Bu çalışmada literatürde ilk kez R192Q mutasyonu taşıyan farelerde bazalde bir parankimal nöroinflamatuvar durum olduğu, KYD'nin AHM1 mutant farelerde bilateral kortikal ve subkortikal, yabanıl farelerde unilateral parankimal inflamatuvar süreci tetiklediği söylenebilir. KYD'ye yatkınlığı artıran AHM1 mutasyonunda görülen kortikal hipereksitabiliteye, artmış nöronal kalsiyumun yanısıra bazal inflamatuvar durumun katkıda bulunup bulunmadığı veya artmış kalsiyum ve glutamatın bazal inflamasyona yol açıp açmadığı daha sonraki çalışmaların konusu olabilir. Bulgularımız genetik olarak yatkın beyinde KYD'nin tetiklediği parankimal nöroinflamasyonun her iki hemisferde korteks, striatum ve talamusa yayıldığını göstermiş ve auralı migrenin bu alt grubunda uzamış hemipleji, koma ve nöbet fenotipinin nasıl ortaya çıktığını anlamamıza katkıda bulunmuştur.
Özet (Çeviri)
Cortical spreading depression (CSD) is the likely cause of the migraine aura. CSD causes a signaling pathway between stressed neurons and trigeminal afferents via transient opening of neuronal Pannexin-1 (Panx1) mega-channels followed by high mobility group box 1 (HMGB1) release from neurons and nuclear factor kappa B (NF-κB) relocation in astrocytes. Familial hemiplegic migraine type 1 (FHM1) is a rare monogenic subtype of migraine with aura caused by mutations in the CACNA1A gene. Transgenic knock-in mice that carry human FHM1 missense mutations R192Q or S218L exhibit an increased susceptibility to CSD and other features relevant to migraine. Here, we investigated the basal and experimentally CSD-induced parenchymal neuroinflammation in female mutant mice and wild-type (WT), and studied whether CSD-induced inflammation shows a particular regional pattern, which may highlight areas that are particularly relevant to disease pathology. Our data revealed a basal parenchymal neuroinflammatory state in R192Q mutant mice as revealed by higher neuronal HMGB1 release and NF-κB activation in astrocytes. There was a different regional distribution pattern in the inflammatory signaling upon CSD in the frontal/parietal cortices and striatum/thalamus of both R192Q and WT mice. In addition, in mutant mice this inflammatory pattern was bilateral. There was a rise in HMGB1 release in subcortical areas of mutant mice compared to that in WT mice which was particularly pronounced in thalamus compared to striatum. Immunohistochemical data was supported by Western blotting in which cerebrospinal fluid (CSF) HMGB1 amount and brain nuclear translocation of NF-κB was studied. S218L mutant mice showed more HMGB1 in CSF compared to WT and brain NF-κB translocation was increased in mutant and WT CSD and mutant sham-operated groups compared to WT sham. Electrophysiological analysis showed that CSD speed is higher in mutant groups, however CSD half maximum amplitude duration and CSD frequency did not change significantly between groups. Derivative of CSD depolarisation phase demonstrated that both derivative of the first CSD and subsequent CSDs were increased in FHM1 mutant groups compared to WT mice reflecting the hyperexcitability of mutant ones. Here for the first time in the literature, we presented that there is basal parenchymal neuroinflammation in R192Q mutant mice brain both in cortical and subcortical levels. Our findings indicate that CSD triggers parenchymal inflammatory processes in both WT and mutant mouse brains, which is mostly ipsilateral to the side of CSD induction in WT mice, and bilateral in the mutant mice. Future studies may indicate if basal neuroinflammation contributes to cortical hyperexcitability seen in FHM1 mutants in addition to the increased neuronal calcium influx or increased calcium and glutamate cause basal neuroinflammation. These findings indicate that CSD-induced parenchymal neuroinflammation spreads through cortex, striatum, and thalamus of both hemispheres in genetically susceptible brains, which may explain the prolonged hemiplegia, coma, and seizure phenotype in this variant of migraine with aura.
Benzer Tezler
- Kortikal yayilan depolarizasyon ile tetiklenen nöro-parainflamasyonda NLRP2 inflamazomunun rolü
The role of NLRP2 inflammasome in neuro-parainflammation induced by cortical spreading depolarization
EDA DERLE ÇİFTÇİ
Doktora
Türkçe
2024
NörolojiHacettepe ÜniversitesiNörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜLYA KARATAŞ KURŞUN
- Kortikal yayılan depresyonun tetiklediği nöroinflamasyonun çözülmesi ve bunun migren baş ağrısı patofizyolojisindeki yeri
Solving the triggering of cortical spreading neuroinflammation and its role in the pathophysiology of migraine headache
ZEYNEP KAYA
Doktora
Türkçe
2019
Moleküler TıpHacettepe ÜniversitesiTemel Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
PROF. DR. TURGAY DALKARA
- Fare kafa travması modelinde brimonidin tartaratın nöroprotektif etkilerinin incelenmesi
Investigation of neuroprotective effects of brimonidine tartarate on experimental traumatic brain injury model
ERAY TEKİRDAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
NöroşirürjiHacettepe ÜniversitesiNöroşirürji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HALİL KAMİL ÖGE
- Immune functions of human brain pericytes and fibroblasts during neuroinflammation
Nöroinflamasyon sırasında perisitlerin ve fibroblastların immün fonksiyonlarının incelenmesi
AYSU BİLGE GÖKYÜZÜ
- Lipopolisakkaritle oluşturulan nöroinflamasyon modelinde pro-inflamatuar sitokinlerin ve yolaklarının glia limitans üzerine etkileri
The effects of lipopolysaccharide induced pro-inflammatory cytokines and their pathways on glia limitans in mice neuroinflammation model
İLKAN TATAR
Doktora
Türkçe
2019
NörolojiHacettepe ÜniversitesiNörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MÜGE YEMİŞCİ ÖZKAN
PROF. DR. YASEMİN ÖZDEMİR
