Multiple myeloma kanser hücrelerinde bortezomibe karşı oluşan çoklu ilaç direnç mekanizmasının araştırılması
Investigation of multi̇ple drug resistance mechanism developed agai̇nst to bortezomib in multiple myeloma cancer cells
- Tez No: 537799
- Danışmanlar: DOÇ. DR. EMİNE ÖKSÜZOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Onkoloji, Hematoloji, Biology, Oncology, Hematology
- Anahtar Kelimeler: Bortezomib, Multipl miyelom, Neoplazm hücreleri, İlaçlara direnç-çoklu, Bortezomib, Multiple myeloma, Neoplastic cells, Drug resistance-multiple
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Aksaray Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Multiple Myeloma (MM), kemik iliğinde malign plazma hücrelerinin birikmesiyle karakterize olan hematolojik bir kanserdir. Bortezomib myeloma tedavisinde kullanılan en etkin kemoterapötik ilaçtır. Fakat tedavi sürecinde bortezomibe karşı gelişen ilaç dirençliliği, kemoterapide başarıya ulaşmayı engellemektedir. Kanser hücrelerinde çoklu ilaç dirençlilik genlerinin (MDR) ifadesinin artması ilaç dirençliliğine sebep olan en önemli faktörlerden birisidir. Bu nedenle tez çalışmasında, MM hücrelerinde ilaç dirençliliğiyle ilişkili olan P-gp, MRP-1, MRP-2, MRP-3, MRP-6, MRP-7 ilaç taşıyıcı protein genlerinin ve GSTP1'in ifade düzeyleri araştırılmıştır. Bu çalışmada, multiple myeloma KMS20 (bortezomibe dirençli) ve KMS28 (bortezomibe hassas) hücre hatlarına MTT testi uygulanarak bortezomibin IC50 değerleri belirlenmiştir. Her iki hücre hattından RNA izolasyonları yapılarak cDNA'lar elde edilmiştir. Çalışılan genlerin ifade düzeyleri qRT-PCR ile analiz edilmiştir. Gen ifade analizleri sonucunda MM'de bortezomib dirençliliğinden esas sorumlu taşıyıcının P-gp (MDR-1) olduğu bulunmuştur. Bortezomibin büyük olasılıkla GSTP1 ile glutatyonlanarak MRP taşıyıcılarıyla hücreden atıldığı düşünülmektedir. MRP-7'nin bortezomib dirençliliğinden sorumlu olduğu ilk kez bu çalışmayla açığa çıkmıştır. Ayrıca uzun süre yüksek bortezomib dozuna maruz kalmayla MRP-1 ifadesinin ortaya çıktığı ve bu durumdaki MRP-2'nin bortezomib dirençliliği gelişiminde kısmen etkili olduğu da tespit edilmiştir. MRP-6 ifadesinin bortezomib dirençliliğiyle ilişkisinin olmadığı ilk kez bu çalışmayla gösterilmiştir. MRP-3 ifadesi kullanılan her iki hücre hattında da tespit edilmemiştir. Bu sonuçlar doğrultusunda ifadesi yüksek olan genler uygun siRNA'lar veya baskılayıcı moleküller kullanılarak engellenebilir. Multiple myeloma için bu çalışmayla birlikte diğer tüm dirençlilik mekanizmalarının aydınlatılmasıyla tedavi şekillerinin kişiye özel olarak geliştirilmesi de mümkün olabilecektir.
Özet (Çeviri)
Multiple Myeloma (MM) is a hematological cancer characterized by accumulation of malignant plasma cells and bortezomib is the most effective chemotherapeutic used in treatment. However, drug resistance prevents success of chemotherapy in treatment process. One of the factors causing resistance is overexpression of multiple drug resistance genes (MDR). Therefore, in this study expression levels of MDR-1 (Pgp), MRP-1, MRP-2, MRP-3, MRP-6, MRP-7 and GSTP-1 genes in MM cell lines were investigated. IC50 values of bortezomib were determined by MTT assay in KMS20 (bortezomib resistant) and KMS28 (bortezomib sensitive) multiple myeloma cell lines. RNA was isolated from both cell lines and cDNAs were obtained. Expression levels of investigating genes were analyzed by qRT-PCR. As a result of gene expression analysis, it was found that P-gp (MDR-1) was the main responsible transporter for bortezomib resistance in MM. Bortezomib is strong probably thought to be excreted from the cell with MRP transporters by glutathione with GSTP1. This was the first time that MRP-7 expression was responsible for bortezomib resistance. In addition, MRP-1 expression appears with prolonged exposure to high bortezomib doses and in the same condition MRP-2 is partially effective in the development of bortezomib resistance. This is the first report that MRP-6 expression was not associated with bortezomib resistance. MRP-3 expression was not detected in both cell lines. According to the results of this study, genes with high expression can be prevented by using appropriate siRNAs or suppressive molecules. Through the results of this study and solving all other resistance mechanisms for multiple myeloma are be possible to develop personalized treatment forms.
Benzer Tezler
- Realization of transmitter and receiver clock generation units and channel switching unit in a modified analog radio relay
Değiştirilen bir analog radyodaki verici ve alıcı saat üretimi birimleri ve kanal anahtarlama biriminin gerçekleştirilmesi
AYHAN BÜYÜKSEMERCİ
Yüksek Lisans
İngilizce
1987
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MURAT AŞKAR
- Çoklu amaçların çözümlemesinde amaç programlaması ile genelleştirilmiş ters yaklaşımı ve yem sanayiinde bir uygulama
Goal programming and generalieed inverse approaches in the multi-objective analysis and application in feed industry
HASAN BAL
- Bölünüme bağlı olmayan varyans çözümlemesi çoklu karşılaştırmalar ve tarımda uygulamaları
Distiribution-free analyis of variance multiple comparisons and applications in agriculture
HAMZA GAMGAM
- Regresyon analizi ve Türkiye üzerine bir deneme buğday üretiminin tahmini
Başlık çevirisi yok
MACİT MESUT ÖZMEN
- İhracatın sektörel analizine ilişkin fonksiyonel bir araştırma
Functional research on analysis of sectoral export
AYŞENUR TOPÇUOĞLU
- Test sınavlarının güvenirliğinin araştırılması ile ilgili bir çalışma
An Investigation on the reliability of multiple,choice examinations
CANDAN İĞCİ
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolEge ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. M. ÖZEL ERGEN