The effect of small molecule, CLK8, on circadian clock mechanism
Başlık çevirisi mevcut değil.
- Tez No: 554899
- Danışmanlar: PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoloji, Moleküler Tıp, Biochemistry, Biology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 73
Özet
Sirkadiyen ritimler, yaklaşık 24 saat boyunca kendilerini tekrar eden metabolik, davranışsal ve fiziksel değişikliklerdir. Bu ritimler, hücresel düzeyde transkripsiyonel- translasyonel düzenleyici geri besleme (TTFL) döngülerinden meydana gelirler. TTFL'in pozitif kolunda, CLOCK ve BMAL1 proteinleri heterodimer oluşturup, Per ve Cry genlerinin anlatımını aktive eder. Döngünün negatif kolunda PER2:CRY1 kompleksi, CLOCK:BMAL1 kompleksinin aktivitesini engelleyerek kendi transkripsiyonlarını baskılar. Düzgün fonksiyonel sirkadiyen saat, sağlık için gerekli olup sirkadiyen salınımındaki bozukluklar metabolik ve kardiyovasküler hastalıklara, uyku ve duygu durumundaki bozukluklara, hızlandırılmış yaşlanmaya ve kanser riskinde artışa sebebiyet verir. Sirkadiyen saate etki eden küçük moleküllerin keşfi, sirkadiyen ritimlerindeki bozuklukları onararak sağlık sorunlarını iyileştirecek ya da tedavi edecek potansiyel müdahalelerin geliştirilmesi için önemlidir. Bu çalışmada, özellikle CLOCK proteinine bağlanan küçük molekülleri bulmak için yapı-bazlı kimyasal genetik yaklaşım kullanılmıştır. Yaklaşık iki milyon aday küçük molekül bilgisayar ortamında taranıp sonrasında sirkadiyen ritimi üzerinde yarattıkları değişikliklere ve çeşitli biyokimyasal analizlerin sonuçlarına göre CLOCK proteinine spesifik olarak bağlanan ve CLOCK ve BMAL1 proteinleri arasındaki etkileşimi azaltarak sirkadiyen ritiminin genliğini arttırıcı bir molekül (CLK8) bulunmuştur. Hem laboratuvar ortamındaki hem de yaşayan organizma üzerindeki çalışmalar, CLK8'in, PER2 ve CRY1'in protein miktarını değiştirmeden CLOCK proteinin hücre çekirdeğindeki miktarını ve ana saat genlerinin ifadesiyle CLOCK ve BMAL1'in protein seviyelerini azalttığını ortaya koydu. Bu sonuçlar, CLK8'in, ana saat bileşenleri arasındaki stokiyometriyi değiştirerek, TTFL'nin negatif kolunun pozitif kolu üzerindeki baskılama gücünü stabilize ederek sirkadiyen ritimin genliğinin arttırdığını önermektedir. Bu çalışma CLK8'i CLOCK proteinini sirkadiyen ritminin genliğinin düzenlenmesindeki işlevinin anlaşılmasında bir aracı olarak tanımlamanın yanı sıra ve duygu bozukluk durumu, kronik metabolik hastalıklar ve hızlandırılmış yaşlanma gibi azalan sirkadiyen ritiminin genliğinden kaynaklana sağlık sorunlara tedavisel müdehale geliştirilmesine bir aday olarak da tanımlamaktadır.
Özet (Çeviri)
Circadian rhythms are metabolic, behavioral and physical changes which repeat themselves with about 24-hour period. These rhythms arise from transcriptional-translational regulatory feedback (TTFL) loops at cellular level. In the positive arm of the TTFL, CLOCK and BMAL1 heterodimerize and activate the expression of the Per and Cry genes. In the negative arm of the loop, PER2:CRY1 complex repressed their own transcription by inhibiting transactivation of CLOCK:BMAL1 complex. Properly functional circadian clock is crucial for health as its perturbation leads to severe pathologies including metabolic and cardiovascular diseases, sleep and mood disorders, accelerated aging and cancer progresses. Therefore, discovery of small molecule modifiers of circadian clock is important for the development of potential interventions to repair circadian clock, in turn, to improve health. In this study, structure-based chemical genetic approach was used to find small molecules that specifically bind to CLOCK. Following the assessment of candidate small molecules by virtual screening according to changes in circadian rhythm, biochemical assays pointed out a compound (CLK8) as a circadian amplitude enhancer which specifically binds to CLOCK protein and modulates the interaction between CLOCK and BMAL1. Both in vitro and in vivo studies revealed that CLK8 reduces the nuclear abundance of CLOCK, overall expression of core clock genes and the protein levels of CLOCK and BMAL1 without altering the protein amount of PER2 and CRY1. These outcomes suggest that CLK8 enhances the amplitude of circadian rhythm by altering the stoichiometry among the core clock components in a way that the repression activity of negative arm of TTFL is stabilized by reducing the positive arm of the TTFL in nucleus. This study identifies CLK8 as a tool to understand the function of CLOCK in the regulation of circadian amplitude and as a potential candidate for therapeutic development for health problems associated with reduced circadian amplitude such as mood disorder, chronic metabolic diseases and accelerated aging.
Benzer Tezler
- CLK8 reprograms rhythmic transcriptome and delay replicative senescence in MRC-5
Başlık çevirisi yok
UFUK CAN SOLMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyokimyaKoç ÜniversitesiVeri Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
DOÇ. DR. ATAY VURAL
- The effect of small molecule modulators of cryptochrome on apoptosis
Kriptokromu modüle eden küçük moleküllerin apoptoz üzerindeki etkisi
BÜŞRA ACAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURİ ÖZTÜRK
- Studying the anti-cancer potential of an anti-diabetic small molecule inhibitor SR-18292 in prostate cancer cell models
Diyabet karşıtı etkisi bilinen SR-18292 küçük molekülün kanser karşıtı etkisinin prostat kanseri hücre modellerinde araştırılması
RABİA ERDOĞDU
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Tıbbi Biyolojiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÜMMÜHAN DEMİR
- Development of small molecule Meis inhibitors for mitigating lung cancer growth
Akciğer kanseri büyümesini azaltmak için küçük molekül Meis inhibitörlerinin geliştirilmesi
FEYZA POLAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
BiyoteknolojiYeditepe ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATİH KOCABAŞ
- The effect of surface functionalization on cell behavior
Yüzey fonksiyonlamanın hücre davranışı üzerine etkisi
HAYRİYE ÖZTATLI
Doktora
İngilizce
2024
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BORA GARİPCAN