Studying the anti-cancer potential of an anti-diabetic small molecule inhibitor SR-18292 in prostate cancer cell models
Diyabet karşıtı etkisi bilinen SR-18292 küçük molekülün kanser karşıtı etkisinin prostat kanseri hücre modellerinde araştırılması
- Tez No: 783716
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ÜMMÜHAN DEMİR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Prostat kanseri, PGC-1α, SR-18292, Prostate cancer, PGC-1α, SR-18292
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Medeniyet Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 105
Özet
SR-18292, PGC-1α proteinini hedefleyen küçük molekül olup diyabet tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiştir. PGC-1α mitokonriyel biyogenezi, antioksidan detoksifikasyonu ve yağ asit sentezi ile ilgili transkripsiyon faktörlerini kontrol eder. SR-18292 PGC-1α proteinin fonksiyonunu engelleyerek tip 2 diyabet hastalığında, mitokondriyel mekanizmaları baskılayarak hepatic hücrelerde glucose üretimini azaltır. Prostat tümörü geleneksel kanser tedavileri ve Androjen baskılayıcı tedavilere karşı direnç geliştirdiği için, yeni hedefli ve etkili tedavilerin geliştirilmesi gerekmektedir. Bu çalışmanın amacı SR-18292'nin kanser karşıtı etkisini prostate kanseri gelişiminde, metastazında, 3 boyutlu tümör küreleri oluşturmada ve epitelyal-mezenkimal geçişte araştırmaktır. Küçük hedefli moleküller hedefli tedacilerde veya kombinasyon tedavilerde kullanılmak için uygundur. Bu çalışmada AR pozititif ve AR negative olmak üzere iki farklı hücre hattı kullanılmıştır, bunlar sırasıyla PC3 ve LNCaP hücreleridir. Kontrol olarak sağlıklı prostat epitel hücresi olan RWPE-1 hücre hattı kullanılmıştır. Hücreler SR-18292 ile muamele edilmiştir ve GraphPad üzerinden IC50 değeri hesaplanmıştır. Belirlenen IC50 değerleri kullanılarak, hücre canlılığı, 2 boyutlu koloni oluşturma, 3 boyutlu kültür oluşturma, qPCR ve migrasyon deneyleri yapılmıştır. SR-18292'nin kanser karşıtı etkisi PC3 ve LNCaP hücre hatları üzerinde incelenmiş ve SR-18292'nin kanser hücrelelerinde büyümeyi engellediği gözlemlenmiştir. Bunun yanında SR-18292 kanser hücrelerinde 2 boyutlu koloni ve 3 boyutlu tümör küreleri oluşturmalarını kısıtladığı gözlenmiştir. Tümör kürelerin boyutları küçülmiş, 2 boyutlu tümör kolonilerin de sayıları azalmıştır. qPCR sonuçlarına göre SR-18292 epitelyal-mezenkimal geçişi azaltmıştır. Epitelyal marker olan E-cadherin'in anlatımı artarken, mezenkimal marker olan Vimentin, Slug, Snail ve Twist mRNA düzeyinde gen anlatımı azaldığı saptanmıştır. Sonuç olarak yapılan in vitro çalışmalar, SR-18292 anti-diyabetik molekülünün prostat kanserinde tümörün ilerlemesini azalttığını göstermiştir. Bu sebeple, SR-18292 prostat kanserinde hedefli bir tedavi yaklışımı olarak kullanılabilecek potansiyelde olan bir ilaç adayı olabilir. Bu çalışma SR-18292 ilaç molekülün kanser karşıtı etkisinin prostat kanserinde gösterildiği ilk çalışmadır.
Özet (Çeviri)
SR-18292 is a small molecule inhibitor which is developed to be an anti-diabetic agent. SR-18292 inactivates PGC-1α protein resulting in reduction of gluconeogenic gene expression in type II diabetes. PGC-1α co-activates transcription factors related to mitochondrial biogenesis, antioxidant detoxification and fatty acid synthesis. In prostate cancer, there is a necessity for developing novel targeted/combination therapies since the tumor mostly becomes resistance to existing treatment options. The purpose of this study is to investigate the effect of SR-18292 in prostate cancer in terms of tumorogenic processes such as proliferation, metastasis and epithelial-mesenchymal transition in vitro. The use of small molecule inhibitor may provide a practical targeted therapy or a combination therapy which is needed for prostate cancer. In this study, PC3 which is an androgen receptor (AR) negative, LNCaP which is an AR positive cell lines were used. RWPE-1 which is a healthy prostate epithelial cell served as a control cell line. The cells were treated with various SR-18292 concentrations and IC50 for each cell line was determined by Graphad tool. The cells were treated with estimated IC50 concentration of SR-18292 and the effect of SR-18292 on tumor progression was investigated by using cell viability, 2-dimensional colony formation and 3-dimensional cell culture. Additionally, the effect of SR-18292 on epithelial-mesenchymal transition markers was investigated with qPCR method. Statistical analyses of the results were performed by Student's t-test. Anti-proliferative effect of SR-18292 on prostate cancer cells has been observed in prostate cancer cells including PC3 and LNCaP. It was revealed that treatment of SR-18292 diminished viability of monolayer cells, limited 2-dimensional tumor colonies in terms of size and number, and reduced the size and integrity of 3-dimensional tumor sphere formation. Epithelial marker including E-cadherin was observed to be upregulated, mesenchymal markers including N-cadherin, Slug, Snail and Twist were observed to be downregulated as a result of SR-18292 treatment. To conclude, in vitro studies have demonstrated that SR-18292 has the anti-cancer effect on tumor progression in prostate cancer. Therefore, SR-18292 has a potential of being a candidate drug molecule which can be used as a single-targeted therapy. Our study is the first study showing the anti-cancer effect of SR-18292 in prostate cancer.
Benzer Tezler
- Kinolin sübstitüe ftalosiyaninlerin sentezi, optik ve elektrokimyasal özelliklerinin incelenmesi
Synthesis and examination of optical and electrochemical properties of quinoline-substituted phthalocyanines
FUAT DAHİL
- Green extraction and encapsulation of black rosehip polyphenols: İn vitro bioaccessibility, bioavailability, and biological activities
Siyah kuşburnu polifenollerinin yeşil ekstraksiyonu ve enkapsülasyonu: İn vitro biyoerişilebilirlik, biyoyararlılık, ve biyolojik aktiviteleri
KADRİYE NUR KASAPOĞLU
Doktora
İngilizce
2022
Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BERAAT ÖZÇELİK
- Investigation of the mitochondrial metabolism of Helicobacter-activated B cells
Helikobakter ile aktive edilmiş B hücrelerinin mitokondriyal metabolizmasının araştırılması
ZEYNEP NUR ŞENTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. AYÇA SAYI YAZGAN
- Studying the role of an anti-apoptotic Bag-1 protein in healthy & tumor tissues in patients with breast carcinoma
Meme kanserli hastalardan alınan sağlıklı ve tümörlü dokularda anti-apoptotik Bag-1 proteinin rolünün çalışılması
EMİNE ARZU BAŞKALE
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Effects of polyether antibiotics on autophagy
Polieter antibiyotiklerin otofaji üzerine etkisi
NASAR KHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Tıbbi Biyolojiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Assist. Prof. Dr. ÇİĞDEM TOSUN
Prof. Dr. ERDAL BEDİR
