miRNA-mRNA interaction network regulating chemotherapy resistance in triple negative breast cancer
Üçlü negatif meme kanserinde kemoterapi direncini düzenleyen miRNA-mRNA etkileşim ağı
- Tez No: 574018
- Danışmanlar: Assoc. Prof. Dr. ÖZGÜR ŞAHİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: TNMK, kemoterapi, kemoterapi direnci, tümör baskılayıcı miRNA (TSM), integrin ailesi proteini (IFP), hipoksi, integrin yolağı, kemoterapi direncinin kırılması, TNBC, chemotherapy, chemoresistance, ECM glycoprotein (EG), tumor suppressor miRNA (TSM), integrin family protein (IFP), hypoxia, integrin signaling, chemosensitization
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 125
Özet
Triple (üçlü) negatif meme kanseri (TNMK) en agresif meme kanseri alt türü olup östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) ifade etmemektedir. TNMK üzerinde hedefli terapi ajanlarının etkinliğinin kısıtlı olması, konvansiyonel kemoterapiyi yegane tedavi opsiyonu kılmaktadır. Bununla birlikte, TNMK diğer meme kanseri alt türlerine kıyasla başlangıçta kemoterapiye daha yüksek oranda yanıt vermektedir. Ancak hastalar kısa sürede direnç geliştirmekte ve bu, ölüm oranlarının belirgin düzeyde artışına sebebiyet vermektedir. Bu nedenle TNMK'de ilaç direncinin altında yatan mekanizmaların aydınlatılması ve direnci kırabilecek ya da kemoterapinin etkisini güçlendirebilecek yeni hedeflerin belirlenmesi hususunda ivedilikle karşılanmayı bekleyen bir ihtiyaç bulunmaktadır. Bu doğrultuda, bir in vivo kemoterapi dirençli TNMK ksenogreft modeli geliştirdik ve tüm transkriptom ve miRNA-mRNA etkileşim ağı analizlerini yaptık. Bir ekstrasellüler matriks glikoproteinini (“EG”) kemoterapi direncine sebebiyet veren merkezi gen olarak ve EG-güdümlü kemoterapi direncini kırma potansiyeline sahip bir aday tümör baskılayıcı miRNA (“TSM”) belirledik. Mekanizmal açıdan, TSM ifadesi kemoterapi dirençli tümör mikroçevresinde hipoksi tarafından azaltılmakta ve bu, EG reseptörü alt birimi olan bir integrin ailesi proteinin (“IFP”) artışına yol açmaktadır. Devamında, TSM'nin doğrudan IFP'nin 3'-UTR'sine bağlandığını, IFP ifadesini baskıladığını ve başlıca hücre sağkalım yolaklarını teşkil eden FAK/Src, PI3K ve MAPK sinyal yolaklarını engellediğini gösterdik. Daha önemlisi, TSM'nin aşırı ifade edilmesi ya da IFP'nin engellenmesi, EG-güdümlü in vitro kemoterapi direncini kırmış ve in vivo kemoterapi etkinliğini güçlendirmiştir. Sonuç olarak, TNMK kemoterapi direncinin ilk miRNA-mRNA etkileşim ağını oluşturduk ve hipoksi tarafından düzenlenen yeni bir tümör baskılayıcı miRNA, TSM'yi ya da hedefi IFP'yi kemoterapi direncinin üstesinden gelme ya da kemoterapinin etkinliğini güçlendirmede potansiyel hedefler olarak belirledik.
Özet (Çeviri)
Triple negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive breast cancer subtype, lacking the expression of the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal growth factor receptor-2 (HER2). Compared to other subtypes, which can be treated with targeted therapies, chemotherapy is the major regimen used to treat TNBCs. Moreover, TNBC patients have better response rate to chemotherapy compared to other breast cancer (BC) subtypes. However, patients develop resistance rapidly, which in turn significantly increases the mortality rate. Therefore, there is urgent unmet need for elucidating the mechanisms of chemotherapy resistance in TNBC and identifying novel targets that can overcome resistance or potentiate the efficacy of chemotherapy. In this line, we developed an in vivo chemoresistant TNBC xenograft model, performed whole transcriptome sequencing of these tumors, and built a miRNA-mRNA interaction network regulating TNBC chemoresistance. We identified an ECM glycoprotein (“EG”) as the central chemoresistance driver gene, and a candidate potential tumor suppressor miRNA (“TSM”) sensitizing cells to EG-induced chemoresistance. Mechanistically, TSM was downregulated by hypoxia in chemoresistant tumor microenvironment that, in turn, led to upregulation of an integrin family protein (“IFP”), which encodes a subunit of receptor recognizing EG. We further showed that TSM directly binds the 3'-UTR of IFP, represses its expression, and inhibits FAK/Src signaling, PI3K signaling and MAPK signaling pathways, which constitute the major pathways in cell survival. Importantly, overexpression of TSM or inhibition of the IFP overcame EG-driven chemotherapy resistance in vitro and potentiated the efficacy of chemotherapy in vivo. Overall, we built the first miRNA-mRNA interaction network of TNBC chemoresistance and identified a hypoxia-regulated novel tumor suppressor miRNA, TSM, or its target IFP as potential targets overcoming chemoresistance or potentiating the efficacy of chemotherapy in TNBCs
Benzer Tezler
- Targeting mirna-protein regulatory networks to enhance chemotherapy response in BRCA1-mutated tnbcs
BRCA1 mutasyonu olan triple-negatif meme kanserinde kemoterapi yanıtını arttırmak için mikrorna-protein etkileşim ağlarının hedeflenmesi
EROL EYÜPOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Bilim ve Teknolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR ŞAHİN
- Systems biomedicine approaches in renal cell carcinomas to identify subtype-specific molecular signatures and potential therapeutics
Alt tipe özgü moleküler işaretçileri ve potansiyel terapötikleri tanımlamak için renal hücreli karsinomlarda sistem biyotıp yaklaşımları
AYŞEGÜL ÇALIŞKAN İŞCAN
Doktora
İngilizce
2022
BiyoistatistikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KAZIM YALÇIN ARĞA
- Microglia to Neuron Interaction via Exosomal MiR-34a
Ekzozomal miR-34a Aracılığıyla Mikroglia – Nöron Etkileşimi
NURULLAH SATI
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞERMİN GENÇ
- Network-based integration of multi-omic profiles to purpose new biomarker candidates in pancreatic cancer
Pankreas kanserinde yeni biyobelirteç adaylarını bulmak için çoklu omik profillerin ağ tabanlı entegrasyonu
ESRA YILDIRIM SİRKECİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BESTE TURANLI
- Modeling redistribution of regulators after perturbation on large biological networks
Büyük biyolojik ağlarda perturbasyon sonrasında düzenleyicilerin yeniden dağılımının modellenmesi
SELCEN ARI YUKA
Doktora
İngilizce
2024
BiyomühendislikYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALPER YILMAZ