Geri Dön

miRNA-mRNA interaction network regulating chemotherapy resistance in triple negative breast cancer

Üçlü negatif meme kanserinde kemoterapi direncini düzenleyen miRNA-mRNA etkileşim ağı

PDF İndir

  1. Tez No: 574018
  2. Yazar: RIDHO ASSIDICKY
  3. Danışmanlar: Assoc. Prof. Dr. ÖZGÜR ŞAHİN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: TNMK, kemoterapi, kemoterapi direnci, tümör baskılayıcı miRNA (TSM), integrin ailesi proteini (IFP), hipoksi, integrin yolağı, kemoterapi direncinin kırılması, TNBC, chemotherapy, chemoresistance, ECM glycoprotein (EG), tumor suppressor miRNA (TSM), integrin family protein (IFP), hypoxia, integrin signaling, chemosensitization
  7. Yıl: 2019
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 125

Özet

Triple (üçlü) negatif meme kanseri (TNMK) en agresif meme kanseri alt türü olup östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) ifade etmemektedir. TNMK üzerinde hedefli terapi ajanlarının etkinliğinin kısıtlı olması, konvansiyonel kemoterapiyi yegane tedavi opsiyonu kılmaktadır. Bununla birlikte, TNMK diğer meme kanseri alt türlerine kıyasla başlangıçta kemoterapiye daha yüksek oranda yanıt vermektedir. Ancak hastalar kısa sürede direnç geliştirmekte ve bu, ölüm oranlarının belirgin düzeyde artışına sebebiyet vermektedir. Bu nedenle TNMK'de ilaç direncinin altında yatan mekanizmaların aydınlatılması ve direnci kırabilecek ya da kemoterapinin etkisini güçlendirebilecek yeni hedeflerin belirlenmesi hususunda ivedilikle karşılanmayı bekleyen bir ihtiyaç bulunmaktadır. Bu doğrultuda, bir in vivo kemoterapi dirençli TNMK ksenogreft modeli geliştirdik ve tüm transkriptom ve miRNA-mRNA etkileşim ağı analizlerini yaptık. Bir ekstrasellüler matriks glikoproteinini (“EG”) kemoterapi direncine sebebiyet veren merkezi gen olarak ve EG-güdümlü kemoterapi direncini kırma potansiyeline sahip bir aday tümör baskılayıcı miRNA (“TSM”) belirledik. Mekanizmal açıdan, TSM ifadesi kemoterapi dirençli tümör mikroçevresinde hipoksi tarafından azaltılmakta ve bu, EG reseptörü alt birimi olan bir integrin ailesi proteinin (“IFP”) artışına yol açmaktadır. Devamında, TSM'nin doğrudan IFP'nin 3'-UTR'sine bağlandığını, IFP ifadesini baskıladığını ve başlıca hücre sağkalım yolaklarını teşkil eden FAK/Src, PI3K ve MAPK sinyal yolaklarını engellediğini gösterdik. Daha önemlisi, TSM'nin aşırı ifade edilmesi ya da IFP'nin engellenmesi, EG-güdümlü in vitro kemoterapi direncini kırmış ve in vivo kemoterapi etkinliğini güçlendirmiştir. Sonuç olarak, TNMK kemoterapi direncinin ilk miRNA-mRNA etkileşim ağını oluşturduk ve hipoksi tarafından düzenlenen yeni bir tümör baskılayıcı miRNA, TSM'yi ya da hedefi IFP'yi kemoterapi direncinin üstesinden gelme ya da kemoterapinin etkinliğini güçlendirmede potansiyel hedefler olarak belirledik.

Özet (Çeviri)

Triple negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive breast cancer subtype, lacking the expression of the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal growth factor receptor-2 (HER2). Compared to other subtypes, which can be treated with targeted therapies, chemotherapy is the major regimen used to treat TNBCs. Moreover, TNBC patients have better response rate to chemotherapy compared to other breast cancer (BC) subtypes. However, patients develop resistance rapidly, which in turn significantly increases the mortality rate. Therefore, there is urgent unmet need for elucidating the mechanisms of chemotherapy resistance in TNBC and identifying novel targets that can overcome resistance or potentiate the efficacy of chemotherapy. In this line, we developed an in vivo chemoresistant TNBC xenograft model, performed whole transcriptome sequencing of these tumors, and built a miRNA-mRNA interaction network regulating TNBC chemoresistance. We identified an ECM glycoprotein (“EG”) as the central chemoresistance driver gene, and a candidate potential tumor suppressor miRNA (“TSM”) sensitizing cells to EG-induced chemoresistance. Mechanistically, TSM was downregulated by hypoxia in chemoresistant tumor microenvironment that, in turn, led to upregulation of an integrin family protein (“IFP”), which encodes a subunit of receptor recognizing EG. We further showed that TSM directly binds the 3'-UTR of IFP, represses its expression, and inhibits FAK/Src signaling, PI3K signaling and MAPK signaling pathways, which constitute the major pathways in cell survival. Importantly, overexpression of TSM or inhibition of the IFP overcame EG-driven chemotherapy resistance in vitro and potentiated the efficacy of chemotherapy in vivo. Overall, we built the first miRNA-mRNA interaction network of TNBC chemoresistance and identified a hypoxia-regulated novel tumor suppressor miRNA, TSM, or its target IFP as potential targets overcoming chemoresistance or potentiating the efficacy of chemotherapy in TNBCs

Benzer Tezler

  1. Tez No

    436335

    Targeting mirna-protein regulatory networks to enhance chemotherapy response in BRCA1-mutated tnbcs

    BRCA1 mutasyonu olan triple-negatif meme kanserinde kemoterapi yanıtını arttırmak için mikrorna-protein etkileşim ağlarının hedeflenmesi

    EROL EYÜPOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Bilim ve Teknolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR ŞAHİN

  2. Tez No

    722457

    Systems biomedicine approaches in renal cell carcinomas to identify subtype-specific molecular signatures and potential therapeutics

    Alt tipe özgü moleküler işaretçileri ve potansiyel terapötikleri tanımlamak için renal hücreli karsinomlarda sistem biyotıp yaklaşımları

    AYŞEGÜL ÇALIŞKAN İŞCAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyoistatistikMarmara Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KAZIM YALÇIN ARĞA

  3. Tez No

    699176

    Microglia to Neuron Interaction via Exosomal MiR-34a

    Ekzozomal miR-34a Aracılığıyla Mikroglia – Nöron Etkileşimi

    NURULLAH SATI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞERMİN GENÇ

  4. Tez No

    776843

    Network-based integration of multi-omic profiles to purpose new biomarker candidates in pancreatic cancer

    Pankreas kanserinde yeni biyobelirteç adaylarını bulmak için çoklu omik profillerin ağ tabanlı entegrasyonu

    ESRA YILDIRIM SİRKECİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyomühendislikMarmara Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ BESTE TURANLI

  5. Tez No

    884922

    Modeling redistribution of regulators after perturbation on large biological networks

    Büyük biyolojik ağlarda perturbasyon sonrasında düzenleyicilerin yeniden dağılımının modellenmesi

    SELCEN ARI YUKA

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyomühendislikYıldız Teknik Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALPER YILMAZ

Geri Dön