Targeting mirna-protein regulatory networks to enhance chemotherapy response in BRCA1-mutated tnbcs
BRCA1 mutasyonu olan triple-negatif meme kanserinde kemoterapi yanıtını arttırmak için mikrorna-protein etkileşim ağlarının hedeflenmesi
- Tez No: 436335
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR ŞAHİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Bilim ve Teknoloji, Genetik, Science and Technology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 89
Özet
Meme kanseri dünya çapında en sıklıkla görülmekte olan 2. kanser türü ve kadınlarda kanser kaynaklı ölümlerin ilk sırasında yer almaktadır. Triple-negatif meme kanseri (TNMK) meme kanseri alt-grupları arasındaki en agresif türdür. BRCA1 geni mutasyonlu TNMK hastaları Cisplatin gibi DNA çapraz bağlayıcı ilaçlarına başlangıçta iyi cevap verselerde, hastaların çoğunda zamanla direnç gelişir ve direnç kaynaklı ölüm görülür. Bu nedenle, bu hastalarda kemotrapi cevabını iyileştirerek hastaların sağkalımını arttırmak elzemdir. mikroRNAlar (miRNAs), kanserde; proliferasyon, apoptoz, invazyon ve ilaç direncinin düzenlenmesinde aktif rol alırlar. Ancak, TNMK'de, mikroRNA-protein etkileşimlerinin bir ağ şeklinde düzenlenerek kemoterapi cevabındaki rolü bugüne kadar gösterilmemiştir. Bu nedenle, bu tezde, BRCA1 geni mutasyonlu hastaların kemoterapi direnç/hassasiyetini kontrol eden miRNAlar ve miRNA-protein etkileşim ağlarının bulunması hedeflenmiştir. Çalışmalarımıza BRCA1 geni mutasyonlu TNMK hücre hatlarının olmayanlara göre Cisplatine daha sensitif olduğunu göstererek başladık. Sonrasında, sonradan kazanılan Cisplatine dirençli hücre hattı modeli geliştirip, bu hücre hatlarını yeni nesil dizileme yöntemleri (miR-Seq ve RNA-Seq) ile sekanslatarak, p53 sinyal yolağının Cisplatin direncini düzenlediğini gösterdik. Buna ek olarak, birçok deneysel kaynaktan elde edilen omik verileri kullanan Ingenuity Yolak Analizi (IYA) programını kullanarak, Cisplatin direncinde rol oynayan miRNA-mRNA etkileşimlerini ilk kez bir ağ şeklinde göstermiş bulunmaktayız. İlginç bir şekilde, p53 proteini etrafında merkezi bir öneme sahip ağ motiflerinin varlığını tespit ettik. Meme kanserinde miR-455 ailesinin Cisplatin dirençli hücrelerde ilaca hassasiyet sağladığını da ilk kez gösterdik. Sonuç olarak, bu çalışma BRCA1 geni mutasyonlu hastalarda, miRNAlar ve hedeflerinin düzenlenerek, ilaca karşı tekrar hassasiyet sağlandığı bir tedavi seçeneği olma potansiyeli taşımaktadır.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is the second most common cancer and the leading cause of cancer associated deaths in women worldwide. Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of breast cancer. BRCA1-mutated TNBC patients generally respond well to DNA cross-linking agents like Cisplatin. However, most of the patients acquire resistance and eventually die. Therefore, there is a dire need of developing promising approaches to enhance chemo-response, hence, extending the survival of TNBC patients. MicroRNAs (miRNAs) play active role in controlling proliferation, apoptosis, invasion and drug resistance in cancer. However, the role of miRNA-protein interactions as a regulatory network in determining chemotherapy response of TNBCs has not been elucidated yet. Thus, we aimed to delineate miRNAs and miRNA-protein regulatory networks controlling chemotherapy resistance/response in BRCA1–mutated TNBCs. We firstly confirmed that BRCA1-mutated breast cancer cells are more sensitive to Cisplatin as compared to BRCA1-competent cells. Afterwards, developing acquired chemotherapy resistant cell line model and using next generation sequencing technology (both miR-Seq and RNA-Seq), we have unravelled that p53 signalling is the upstream regulator of Cisplatin resistance. Moreover, with the use of Ingenuity Pathway Anlaysis (IPA) which uses omics data from a variety of experimental platforms, we analyzed, combined and modelled miRNA-mRNA interactions regulating Cisplatin resistance for the first time in a network manner. Interestingly, we identifed several network motifs e.g. coherent and incoherent feedforward loops centered around p53 protein which need further experimental validations. Again for the first time, this study has reported the re-sensitization effect of miR-455 family on Cisplatin resistance in breast cancer. Overall, findings of this study might be used as an alternative strategy for treatment of BRCA1-mutated TNBCs by modulating miRNAs and their targets to re-sensitize Cisplatin resistant tumors.
Benzer Tezler
- Molecular characterization of long non coding rnas that mediate apoptosis in human
İnsanda apoptozu düzenleyen uuzun kodlamayan rna'ların moleküler karakterizyonu
OSAMA ABDELHADY BIAOMY SWEEF
Doktora
İngilizce
2020
Biyolojiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BÜNYAMİN AKGÜL
- Effects of NKILA silencing on HSP90, NF-κB and β-catenin in MCF-7 cells
MCF-7 hücrelerinde NKILA susturumunun Hsp90, NF-κB ve β-Katenin üzerindeki etkileri
MEHMETALİ TİBATAN
Doktora
İngilizce
2021
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EVREN ÖNAY UÇAR
- Investigating possible involvement of miR-125b in the E2, NF-кB network
E2, NF-кB sinyal ağında miR-125b'nin olası rolünün araştırılması
ESRA YAVUZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
BiyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ELİF ERSON BENSAN
- Combinatorial targeting of PI3K and MAPK pathways by miR-564 to inhibit proliferation and invasion in breast cancer
Meme kanserinde hücre proliferasyonunu ve invazyonunu önlemek için miR-564 ile PI3K ve MAPK sinyal iletim yolaklarının aynı anda hedeflenmesi
MERVE MUTLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR ŞAHİN
- Identification and analysis of potential breast cancer stem cells in human breast cancer cell lines
Başlık çevirisi yok
MENDERES YUSUF TERZİ